Hallan un nuevo mecanismo por el que surge el cáncer de hígado

Investigadores españoles, concretamente del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), han dado un gran paso al frente contra el cáncer. Hablamos del de hígado, el quinto más común y la segunda causa de muerte en todo el mundo.

Los científicos han identificado una proteína que, al ser bloqueada, reduce drásticamente la incidencia y la progresión del cáncer de hígado, denominado colangiocarcinoma.

En declaraciones a Alimente, una de las directoras del ensayo, la doctora Guadalupe Sabio Buzo, admite: "En España hay casi 6.000 casos al año de este tipo de cáncer cuyos factores de riesgo son colangitis esclerosante primaria, enfermedad hepática crónica, problemas en las vías biliares, parásitos en el hígado en países donde se come pescado crudo o donde hay fasciola hepática, edad avanzada y el tabaquismo".

En cuanto a su sintomatología, aclara la doctora que se caracteriza por "ictericia (o coloración amarillenta de la piel), picores, heces blanquecinas, fatiga, dolor abdominal y adelgazamiento".

"La existencia de este primer modelo animal va a permitir el estudio de un tipo de tumor que todavía solo se puede diagnosticar en fases muy avanzadas y si hay metástasis"

En manos españolas

Hace un año y de la mano, también, de investigadores españoles se descubrió por primera vez la implicación crucial de una proteína de la membrana celular en el desarrollo y progresión del cáncer de hígado, según un artículo publicado en la revista 'Journal of Hepatology'. Esta proteína, llamada clatrina, es conocida por su papel clave en el proceso de internalización de moléculas del espacio extracelular hacia el interior de la célula, llamado endocitosis. En este proceso, la membrana de la célula se repliega y forma vesículas, la estructura de las cuales está recubierta de clatrina. Gracias a los nuevos resultados, analizar los niveles de expresión de clatrina en biopsias de pacientes de carcinoma hepatocelular ayudará a seleccionar aquellos enfermos que se beneficiarán de una terapia mucho más dirigida y personalizada.

Ahora el nuevo estudio, que se publica en 'The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)', financiado parcialmente por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), ha identificado una proteína que, al ser bloqueada, reduce drásticamente la incidencia y la progresión de la mencionada enfermedad.

En dicho estudio, codirigido por Alfonso Mora, se ha generado un tipo de ratones cuyo hígado no contiene las proteínas JNK1 y JNK2. Dichas proteínas se activan cuando comemos demasiado y son responsables, en parte, de que el hígado almacene grasa en exceso (lo que se conoce como hígado graso o esteatosis) y presente resistencia a la insulina, por tanto son muy importantes para el estudio de la obesidad y la diabetes.

"Tanto JNK1 como JNK2 han sido consideradas posibles dianas para el tratamiento del hígado graso. De hecho, ratones que carecen de estas quinasas en el hígado están protegidos del mismo. Por ello se pensó que un fármaco que las inhibiera podría ser usado contra esta enfermedad que afecta a un 20% o un 30% de la población adulta mundial. Nuestros estudios revelan que la falta de estas quinasas en el hígado también puede ser perjudicial y desajustar la producción de ácidos biliares, aumentando el riesgo de padecer colangiocarcinoma, un tipo de cáncer de hígado muy agresivo", insiste la investigadora a este diario.

Grasas

Los científicos han visto, además, que estas dos proteínas controlan la producción de ácidos biliares en el hígado, esenciales para la digestión adecuada de las grasas y la absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, E y K). “La ausencia en el hígado de JNK1 y JNK2 provoca cambios en las enzimas encargadas del metabolismo del colesterol y de los ácidos biliares -señala el Dr. Mora-. En los ratones analizados, hemos observado un exceso de ácidos biliares en sangre”.

La investigadora Elisa Manieri comprobó que, con el tiempo, esta acumulación de ácidos biliares tenía un “efecto tóxico” sobre el hígado y que los conductos biliares empezaban a proliferar de forma exagerada, lo que desencadenaba la formación de multitud de colangiocarcinomas con marcadores muy similares a los que aparecen en pacientes con este tipo de cáncer. De hecho, es la primera vez que se ve en modelos de ratón el aumento de un marcador que se hace evidente en enfermos con colangiocarcinoma. Este hecho indicaría que este modelo de colangiocarcinoma podría ser una nueva herramienta a la hora de experimentar terapias contra este tipo de tumor.

Utilizando este modelo, los investigadores del CNIC, en colaboración con el laboratorio de Roger J. Davis, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts (EEUU), han sido capaces de encontrar una proteína que es esencial en este proceso tumoral, PPARα. Esta proteína regula el metabolismo de ácidos biliares y de lípidos del hígado. Aquellos ratones que carecen de PPARα, explica el Dr. Mora, “presentan un número de tumores mucho menor. Casi la mitad de ellos, ninguno”.

Subraya la doctora Sabio que "las proteínas JNK1 y JNK2 en el hígado inhiben la actividad de PPARα en el mismo. Esta proteína es un factor nuclear que controla la oxidación lipídica y, por tanto, la reducción de la grasa acumulada en el hígado. Así, la hiperactivación de PPARα se ha considerado una posible terapia para tratar el hígado graso. De esta manera, la inhibición o la falta de JNK1 y JNK2 en hepatocitos resulta en una hiperactivación de PPARα y por tanto protege del hígado graso. Sin embargo, PPARα también controla la producción de ácidos biliares y por ello la activación excesiva de este factor nuclear puede desregular la producción de estos ácidos biliares.

Colaboración con EEUU

La doctora Sabio reconoce que "la investigación con el equipo del otro lado del Atlántico ha sido magnífica. Tanto Alfonso Mora como yo estuvimos en EEUU trabajando durante nuestra estancia posdoctoral. Allí iniciamos estas investigaciones junto a Roger J. Davis hace ya casi 10 años. Hemos tardado porque no entendíamos el mecanismo molecular por el que estas quinasas podían llegar a desarrollar este tipo de cáncer. Durante este tiempo hemos trabajado codo con codo con el laboratorio de Roger J. Davis en la UMASS para intentar desentrañar estos mecanismos. Ha sido un viaje fascinante donde hemos aprendido muchísimo".

Aunque todavía se desconoce si estos datos pueden ser extrapolables a personas, la existencia de este primer modelo animal va a permitir el estudio de un tipo de tumor que todavía solo se puede diagnosticar en fases muy avanzadas y cuando las metástasis ya se han producido.

Estudios previos habían mostrado que el bloqueo de la JNK impedía el desarrollo de esteatosis en el hígado. A raíz de estos resultados se iniciaron varios ensayos clínicos con inhibidores de estas proteínas.

"Durante este tiempo hemos trabajado codo con codo con el laboratorio de Roger J. Davis para intentar desentrañar estos mecanismos. Ha sido un viaje fascinante y hemos aprendido mucho"

Los investigadores concluyen que los nuevos hallazgos suponen una “llamada de atención” sobre estos fármacos. Habría que ser cautos ya que, según dice la doctora Sabio, “la inhibición de manera continua de JNK puede conducir a efectos secundarios indeseables”.

Aunque el trabajo se ha llevado a cabo únicamente en ratones, los investigadores destacan que hay que estar atentos y vigilar bien qué ocurre en el hígado de aquellos pacientes que están siendo tratados con estos nuevos medicamentos.

Los hallazgos "tienen una implicación directa en la clínica humana ya que en la actualidad se están ensayando inhibidores de la JNK para el tratamiento del hígado graso. Habrá, por tanto, que controlar que esta inhibición no sea perjudicial a largo plazo. Por otro lado, con este modelo experimental podremos ensayar nuevos tratamientos ya que este modelo en ratón presenta muchas similitudes a como se desarrolla la enfermedad en humanos", recuerda la investigadora del CNIC.

Y apunta además: "Vamos a estudiar posibles dianas terapéuticas para este cáncer usando este nuevo modelo animal". El estudio ha contado con la financiación de la AECC y de la Beca Leonardo para Investigadores y Creadores Culturales 2017 concedida por la Fundación BBVA.