El futuro contra las afecciones del hígado ya ha llegado

No es ciencia ficción. Es real y abre la puerta a un mundo de posibilidades para abordar las patologías que afectan al hígado. La ciencia ha logrado crear hígados en miniatura genéticamente modificados. Una buena noticia cuando ayer la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo distinguió con el Nobel de Medicina a Harvey J. Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice por su "contribución decisiva" al descubrimiento del virus de la hepatitis C.

Premio Nobel de Medicina de 2020 a los descubridores del virus de la hepatitis C

Europa Press

Recientemente, en Alimente, recordábamos en un artículo cómo funciona este órgano, el único capaz de regenerarse.

Según la Biblioteca Nacional de Salud de EEUU, el hígado es el órgano de mayor tamaño dentro del cuerpo. Ayuda al organismo a digerir los alimentos, almacena energía y elimina toxinas.

Existen muchos tipos de enfermedades hepáticas:

• Enfermedades causadas por virus, como la hepatitis A, B y C.
• Patologías causadas por drogas, venenos o toxinas o por ingerir demasiado alcohol. Los ejemplos incluyen enfermedad de hígado graso y cirrosis.
• Cáncer de hígado.
• Enfermedades hereditarias, como hemocromatosis y la enfermedad de Wilson.

Recuerda la institución que los síntomas de la enfermedad hepática pueden variar, pero a menudo incluyen hinchazón del abdomen y las piernas, tener moretones con facilidad, cambios en el color de las heces y la orina, y piel y ojos amarillentos o ictericia. Pero, a veces, no hay signos que la delaten.

Nueva herramienta

La buena noticia llega porque investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh son los primeros en cultivar hígados humanos en miniatura genéticamente modificados en el laboratorio, para emular la progresión de la enfermedad hepática humana y probar la terapéutica.

"Se han cultivado hígados humanos en miniatura genéticamente modificados en el laboratorio"

Sus datos, publicados en 'Cell Metabolism', relatan cómo transformaron células humanas genéticamente modificadas en tejido hepático 3D funcional que imita la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NASH), que se produce por una acumulación de grasa dentro de las células hepáticas, que va asociada habitualmente a la obesidad y a las enfermedades relacionadas con ella, como la hipertensión, la diabetes, la hipercolesterolemia y al temido síndrome metabólico. En la mayoría de los pacientes, el hígado graso no tendrá mayores consecuencias. Pero en torno a un 20% de ellos desarrollará NASH, una enfermedad progresiva que provoca fibrosis hepática.

Y la fibrosis es la antesala de la cirrosis. Con las tasas de obesidad actuales en los países desarrollados, la NASH se está convirtiendo rápidamente en la principal causa de enfermedad hepática crónica. De hecho, una de cada tres personas tiene hígado graso; de ellas, el 20% evolucionará hacia la cirrosis.

"Esta es la primera vez que hemos podido crear minihígados humanos genéticamente modificados con una enfermedad utilizando células madre en el laboratorio", ha dicho Alejandro Soto-Gutiérrez, autor principal del estudio. Además, como señala a Alimente el propio investigador: "Nos servirá para evaluar productos químicos y medicamentos en tejido hepático enfermo humano, además de mostrarnos nuevos marcadores de enfermedades".

La trascendencia

Sus hallazgos son importantes no solo para comprender qué causa la enfermedad y cómo progresa, sino también para evaluar la terapéutica. Es común que los medicamentos fallen en los ensayos clínicos, a pesar de los resultados prometedores en ratones. Por ejemplo, el resveratrol (un tipo de fenol natural), que actúa sobre las proteínas SIRT1 comúnmente asociadas con NASH, fue efectivo en modelos animales, pero falló en ensayos clínicos en humanos.

"Los ratones no son humanos", ha recordado Soto-Gutiérrez. "Nacemos con ciertas mutaciones, polimorfismos, que nos predisponen a ciertas enfermedades, pero no se pueden estudiar polimorfismos en roedores, por lo que es ventajoso crear un hígado humano minipersonalizado", subraya.

Primero, los investigadores diseñaron genéticamente las células normales de la piel humana para expresar un interruptor químicamente activado que podría aplastar el gen SIRT1. Luego, reprogramaron las células a su estado de células madre y las convirtieron en células hepáticas. Después, sembraron las células del hígado humano genéticamente modificadas en hígados de ratas despojadas de sus propias células, donde florecieron en minihígados 3D funcionales, con vasos sanguíneos y otras características estructurales de un órgano normal.

Esa estructura es parte de lo que distingue a los minihígados de los cultivos 'organoides', pequeñas bolas de células que se autoensamblan para replicar la función simplificada de los órganos, aunque los hígados mini carecían de las distintas zonas de función metabólica que tienen los hígados normales.

Como explica Alejandro Soto-Gutiérrez a Alimente, "en el futuro, las lecciones aprendidas sobre el ensamblaje de tejidos, la diferenciación celular y la manipulación de genes podrían usarse para desarrollar hígados humanos para transplante". Y aclara: "Tenemos que tener cuidado con esta afirmación y asegurarnos de que esté cuidadosamente diseñada. El bombo no es bueno para la ciencia; la realidad y la esperanza sí".

El paso siguiente

Una vez que los minihígados estaban maduros, los investigadores activaron el interruptor genético para suprimir el gen SIRT1, y los minihígados comenzaron a imitar la disfunción metabólica observada en los tejidos de pacientes con enfermedad del hígado graso. Pero al igual que los ensayos clínicos, el resveratrol tampoco fue efectivo en los hígados cultivados en laboratorio.

La clave, ha indicado Soto-Gutiérrez, es que el mencionado fármaco aumenta la actividad de las proteínas SIRT1, no de los genes SIRT1. Si se suprime la expresión del gen SIRT, como en sus hígados de bioingeniería, y tal vez también en pacientes con hígado graso, no hay ninguna proteína sobre la que actuar, por lo que el medicamento no funcionará.

Los minihígados genéticamente diseñados y cultivados en laboratorio proporcionan un banco de pruebas listo y confiable para medicamentos en todas las etapas de progresión de la enfermedad. No obstante, recuerdan los autores, "estos minihígados no están listos para aplicaciones clínicas como el trasplante a corto plazo, pero imagino que en el futuro podremos hacer hígados humanos y ordenarles qué tipo de función deseamos que realicen, o incluso mejorarla", insisten los investigadores.