Así es como el covid-19 'crea' asintomáticos para expandirse

Reza así la introducción de un artículo científico que llama la atención por poner el foco en el interrogante que todos tenemos o hemos tenido en mente desde el inicio de la pandemia, aunque sin verbalizarlo en la mayoría de los casos: ¿por qué unos enferman y otros no? ¿Qué significa realmente ser asintomático y por serlo transmitir de forma invisible el virus a los demás?

"Los asintomáticos o mínimamente sintomáticos tienen umbrales de dolor reducidos, pero ambos transmiten la enfermedad”

“El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es el agente causante del covid-19, una enfermedad por coronavirus que a día de hoy ha infectado a más de 37,6 millones de la población mundial y ha causado la muerte de más de un millón en todo el planeta. La mayoría de los pacientes infectados con SARS-CoV-2 sufren enfermedades respiratorias de leves a graves con síntomas, como fiebre, tos y dificultad para respirar. Por otro lado, existe un subconjunto de pacientes que son diagnosticados por un resultado positivo de PCR, pero son asintomáticos o mínimamente sintomáticos”, recoge el documento en 'Pain'.

Esparcidores silenciosos

Y es Rajesh Khanna, del Departamento de Farmacología de la Universidad de Arizona (EEUU), el director de esta investigación, quien comenta a Alimente los detalles de la misma: “La evidencia muestra que las personas asintomáticas pueden propagar el virus de manera eficiente, y la aparición de estos esparcidores silenciosos del SARS-CoV-2 tiene un control limitado de la pandemia. El dolor es una preocupación creciente en pacientes sintomáticos, probablemente debido a un ataque directo del virus en las células y a la 'tormenta de citocinas' (proteínas que son cruciales para controlar el crecimiento y la actividad de otras células del sistema inmunitario y las células sanguíneas) desatada por las células afectadas. Y, sin embargo, los individuos asintomáticos o mínimamente sintomáticos tienen umbrales de dolor reducidos. El hecho, además, de que en ambos el dolor esté 'silenciado' es un tema poco estudiado y desconocido, pero cualquiera de los dos tipos de pacientes puede contribuir a una mayor transmisión de la enfermedad”.

E insiste: “Nos inspiramos en dos informes preliminares que aparecieron en el servidor BioRxiv que mostraban que las proteínas de pico (así se denomina a una de las tres que posee el virus SARS-CoV-2 en su superficie) se unían a una proteína llamada neuropilina-1. Esto significa que el virus también puede usar esta proteína para invadir las células nerviosas, así como a través de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2)”.

Para que nos entendamos, traducido al español, BioRxiv es 'bioarchivo', un servicio gratuito de archivo y distribución online de preprints inéditos en las ciencias. Está bajo la batuta de Cold Spring Harbor Laboratory, una institución de investigación y educación sin fines de lucro. Los preprints son documentos científicos que aún no han sido validados a través de una revisión por pares.

El receptor principal

La ACE2 expresada en superficie, como mencionábamos anteriormente, ha sido considerada como el receptor principal para la captación de SARS-CoV-2. La evidencia emergente apunta a un subconjunto de ACE2 que expresa neuronas sensoriales que hacen sinapsis con neuronas del sistema nervioso central (SNC) espinal y del tronco encefálico para producir efectos neurológicos, incluyendo dolor de cabeza y dolor neuropático. Curiosamente, ACE2 no está presente en la mayoría de las neuronas, a pesar de los informes científicos que han ido en aumento sobre la frecuencia de síntomas neurológicos en pacientes con covid-19.

Paradójicamente, aunque los niveles de expresión de ACE2 decrecen con el envejecimiento, “se observó un aumento de la gravedad del coronavirus en poblaciones de pacientes mayores, como el que describe un estudio italiano publicado en 'Aging', lo que respalda el argumento de que ACE2 no es la única puerta de entrada de SARS-CoV-2”.

Los virus infectan a las células huésped a través de receptores de proteínas en las membranas celulares. Al principio de la pandemia, los científicos establecieron que la proteína de pico del SARS-CoV-2 usa el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 para ingresar e 'invadir' al organismo. Pero el pasado junio, dos artículos publicados en el servidor de BioRxiv, a los que ya se ha hecho mención, señalaron a la neuropilina-1 como un segundo receptor para el SARS-CoV-2.

El paso atrás

"Eso nos llamó la atención porque, durante los últimos 15 años, mi laboratorio ha estado estudiando un complejo de proteínas y vías que se relacionan con el procesamiento del dolor que son posteriores a la neuropilina", subraya. "Así que dimos un paso atrás y nos dimos cuenta de que esto podría significar que, tal vez, la proteína de pico está involucrada en algún tipo de procesamiento del dolor", recalca el investigador.

Muchas vías biológicas hacen de 'semáforo' indicando al cuerpo cuándo debe sentir dolor. Una es a través de una proteína llamada factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), que juega un papel esencial en el crecimiento de los vasos sanguíneos, pero también se ha relacionado con enfermedades como el cáncer, la artritis reumatoide y, más recientemente, con covid-19.

Como una llave en una cerradura, cuando el VEGF-A se une al receptor de neuropilina, inicia una cascada de eventos que resultan en la hiperexcitabilidad de las neuronas, lo que conduce al dolor. El Dr. Khanna y su equipo de investigación descubrieron que la proteína de pico del SARS-CoV-2 se une a la neuropilina exactamente en la misma ubicación que el VEGF-A.

"Tenemos una pandemia y una epidemia de opioides. Están chocando. Nuestros hallazgos tienen implicaciones masivas para ambos"

Con ese conocimiento, realizaron una serie de experimentos en el laboratorio y en modelos de roedores para probar su hipótesis de que la proteína del pico del SARS-CoV-2 actúa sobre la vía del dolor VEGF-A/neuropilina. Usaron VEGF-A (factor de crecimiento endotelial vascular) como un disparador para inducir la excitabilidad de las neuronas, lo que crea dolor. Luego, agregaron la proteína de pico SARS-CoV-2.

"Spike (la proteína pico) revirtió por completo la señalización del dolor inducida por VEGF", asegura el investigador. "No importaba si usábamos dosis muy altas de picos o dosis extremadamente bajas, se revirtió el dolor por completo", añade.

El Dr. Khanna se está asociando con inmunólogos y virólogos de la Universidad de Arizona para continuar la investigación sobre el papel de la neuropilina en la propagación del coronavirus

El nuevo objetivo

En su laboratorio, examinará la neuropilina como un nuevo objetivo para el alivio del dolor no opioide. Durante su estudio, probó los inhibidores de neuropilina de molécula pequeña existentes desarrollados para suprimir el crecimiento tumoral en ciertos cánceres y descubrió que proporcionaban el mismo alivio del dolor que la proteína de pico SARS-CoV-2 cuando se une al mencionado receptor celular.

"Estamos avanzando en el diseño de moléculas pequeñas contra la neuropilina, en particular de compuestos naturales, que podrían ser importantes para aliviar el dolor", apostilla.

"Tenemos una pandemia y tenemos una epidemia de opioides. Están chocando. Nuestros hallazgos tienen implicaciones masivas para ambos. El SARS-CoV-2 nos está enseñando sobre la propagación viral, pero covid-19 también nos hace ver a la neuropilina como un nuevo método no opioide para combatir la epidemia de opioides", agrega.

Investigaciones anteriores han evidenciado un vínculo entre el VEGF-A y el dolor. “Para las personas con osteoartritis, por ejemplo, los estudios han demostrado que el aumento de la actividad del gen VEGF en los líquidos que lubrican las articulaciones, como la rodilla, se asocia con puntuaciones de dolor más altas”, defiende.

Aunque la actividad del gen de la neuropilina-1 es mayor en muestras biológicas de pacientes con covid-19 en comparación con los controles sanos y la actividad del gen de la neuropilina-1 está aumentada en las neuronas sensibles al dolor en un modelo animal de dolor crónico, el papel de la neuropilina-1 en el mismo nunca se había explorado hasta ahora: "En estudios in vitro realizados en mi laboratorio utilizando células nerviosas, demostramos que cuando Spike se une a la neuropilina-1, disminuye la señalización del dolor, lo que sugiere que en un animal vivo también tendría un efecto de atenuación del dolor. Cuando la proteína de pico se une a la proteína neuropilina-1, bloquea la unión de la proteína VEGF-A y, por lo tanto, secuestra los circuitos de dolor de una célula. Esta unión suprime la excitabilidad de las neuronas del dolor, lo que reduce la sensibilidad al dolor".

La epidemia de opioides

Y vuelve a recordar a Alimente: “Antes del surgimiento de la pandemia en diciembre de 2019, muchas partes de los Estados Unidos y partes del mundo enfrentaban la epidemia de opioides. El manejo del dolor para los pacientes con dolor crónico ha sido aún más difícil con las reglas de distanciamiento social y la reducción de las visitas al médico cara a cara, y la evidencia sugiere que el consumo de opioides puede ser incluso mayor que los tiempos anteriores al covid-19. Por lo tanto, nuestros hallazgos tienen implicaciones para estos dos eventos de salud global: el virus nos ha presentado a la neuropilina como un nuevo objetivo potencial que puede dar como resultado un nuevo no opioide para el dolor crónico. Estos compuestos también pueden frenar la entrada de virus, por lo que también pueden ser eficaces contra la pandemia".