Gastroenteritis: hallan la causa de la gravedad de los síntomas

El rotavirus es un virus que causa gastroenteritis. Aunque se saben las consecuencias que tiene (diarrea y vómitos, principalmente) y se sabe cómo actúa (desencadena la enfermedad al infectar células de enterocitos en el intestino delgado), y a pesar de que ya en la década de los años 90 un grupo de científicos explicó que el rotavirus creaba una enfermedad grave al enviar señales que alteraban la función normal de las células vecinas no infectadas, la naturaleza de esa señal sigue siendo un misterio.

Ahora, científicos de la Facultad de Medicina de Baylor (Houston, Texas) han descubierto en una nueva investigación (publicada en la prestigiosa revista 'Science') que las células infectadas por rotavirus “liberan moléculas de señalización, identificadas como difosfato de adenosina (ADP), que se unen a su receptor celular P2Y1 en las células vecinas no infectadas”.

Gravedad

“La activación de P2Y1 por ADP da como resultado señales llamadas ondas de calcio intercelulares en estas células no infectadas”, explican en el estudio. Una de las principales conclusiones a la que han llegado es que la interrupción de la unión de ADP a su receptor redujo la gravedad de la diarrea en un modelo de ratón con la enfermedad, lo que sugiere que dirigirse al P2Y1 puede ser una estrategia eficaz para controlar la diarrea viral en poblaciones humanas.

El Dr. Joseph Hyser, profesor asistente de virología y microbiología y miembro del Alkek Center for Metagenomic and Microbiome Research en Baylor y autor de la investigación, afirma: “En nuestros estudios anteriores que utilizaron sensores de calcio fluorescentes e imágenes de lapso de tiempo, descubrimos que las células infectadas por rotavirus muestran señales de calcio aberrantes que podemos visualizar como pulsos brillantes de ondas de calcio intercelulares que irradian desde las células infectadas. Se sabía que la señalización del calcio estaba asociada con varios aspectos de la infección por rotavirus y nuestro trabajo reveló la naturaleza dinámica de las alteraciones inducidas por rotavirus".

El rol de las células no infectadas

En el estudio actual, los investigadores realizaron los experimentos utilizando una dosis más baja del virus y notaron que no solo las células infectadas por el virus mostraban una señalización dinámica de calcio, sino también las células adyacentes no infectadas que rodeaban a las células infectadas, que se coordinaron con estas. Esta observación sugirió que las células infectadas podrían desencadenar ondas de calcio intercelulares en las células no infectadas.

Los investigadores relacionaron esta observación con un concepto propuesto a mediados de los años 90 en el que se sugirió que las células infectadas por rotavirus envían señales a las células vecinas no infectadas que interrumpen su función, lo que provoca la diarrea y los vómitos. "Nuestros vídeos de microscopía fluorescente en vivo, que muestran la señalización de ondas de calcio intercelular en células infectadas y no infectadas por rotavirus, proporcionaron un medio sin precedentes para investigar la naturaleza de la señal propuesta, que no había sido identificada", apunta la primera autora, la Dra. Alexandra L. Chang-Graham, estudiante del Programa de Formación de Científicos Médicos.

¿Cómo encontrar la señal?

Chang-Graham, Hyser y sus colegas trabajaron con tres modelos de laboratorio diferentes para identificar la señal que desencadena ondas de calcio intercelulares en las células no infectadas. En este sentido, utilizaron una línea celular de riñón de mono que se usa comúnmente para estudiar el rotavirus. También trabajaron con esteroides intestinales humanos, un sistema de cultivo que recapitula muchas de las características de la infección humana y un modelo de ratón neonatal de infección por rotavirus y diarrea.

Sus estudios mostraron que los presuntos desencadenantes de ondas de calcio, como la prostaglandina E2 y el óxido nítrico, no provocaron una respuesta de calcio. Luego probaron ATP y ADP, mediadores conocidos de la señalización del calcio que no se habían asociado previamente con la infección por rotavirus. Descubrieron que las células infectadas por rotavirus desencadenan ondas de calcio intercelulares al liberar ADP que se une a su receptor, P2Y1, en células vecinas no infectadas. La eliminación del gen P2Y1, que evita que el ADP emita señales, redujo las ondas de calcio intercelulares.

"En los tres sistemas modelo, encontramos pruebas consistentes de que las células infectadas por rotavirus señalan a las células no infectadas con ADP y que esto contribuye a la gravedad de la enfermedad", dijo Chang-Graham. La señalización de ADP está involucrada en desencadenar síntomas severos de rotavirus. Además, la prevención de la señalización de ADP y las ondas de calcio intercelulares redujo la producción de los compuestos mencionados anteriormente.

Un paso más en la medicina

“Determinamos que la inhibición del receptor P2Y1 redujo la gravedad de la diarrea inducida por rotavirus en un modelo de ratón", subrayó Chang-Graham. Usando ondas de calcio intercelulares, el rotavirus amplifica su capacidad para causar enfermedades más allá de las células que infecta directamente. “Este es el primer virus identificado para activar ondas de calcio intercelulares mediadas por ADP. Esto puede ser una estrategia que otros virus también usan para causar enfermedades en sus hospedadores", señala.

En términos de tratamiento, los investigadores destacan la importancia de estos hallazgos porque “actualmente algunos medicamentos que se dirigen a P2Y1 se están sometiendo a pruebas preclínicas como medicamentos anticoagulantes”. Y añaden: “Es posible que dichos medicamentos se puedan reutilizar si se demuestra que son seguros para los niños, y así poder usarlos para tratar la diarrea causada por la infección por rotavirus".