Llega la prueba de precisión de detección precoz de cáncer renal

La detección precoz de cualquier tipo de cáncer nos da ventaja contra la enfermedad y por eso aquí vienen las buenas noticias. Llega un nuevo método de biopsia líquida que puede descubrir cánceres de riñón con alta precisión, incluidos tumores pequeños y localizados que a menudo son curables pero para los cuales no existe una técnica de hallazgo temprano.

"En España la incidencia fue de 7.331 casos (5.048 hombres y 2.283 mujeres) en 2019, con una proporción 2/1 entre ellos y ellas"

En declaraciones a Alimente, José Ángel Arranz, jefe de sección y responsable de la Unidad de Tumores Urológicos y Ginecológicos del Hospital Universitario Gregorio Marañón (Madrid), médico consultor del MD Anderson Internacional (Madrid) en tumores urológicos y vocal de la Junta Directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), reconoce: "El carcinoma de células renales (CCR) se origina en las células de los túbulos contorneados proximales y distales del riñón dentro de la corteza renal, y es responsable del 80% al 85% de todas las neoplasias renales primarias. El resto son tumores derivados de otras células, que originan los llamados oncocitomas, tumores del conducto colector, tumores del urotelio de los cálices y pelvis renal, los sarcomas renales. El CCR suele manifestarse en la sexta década de la vida, es inusual en menores de 40 años y excepcional en niños".

Incidencia

Según la SEOM, "la incidencia estimada en España en 2019 fue de 7.331 casos (5048 en hombres y 2283 en mujeres), con una proporción 2/1 entre hombres y mujeres, y representa el octavo tumor más frecuente en varones y el decimosegundo en mujeres. Existen varios subtipos de CCR. El 75% son CCR de células claras, y el resto se reparten entre papilares tipo I y II, CCR cromófobo y otros".

"La mayoría de los tumores aparecen de forma esporádica, y solo aproximadamente un 3% de los casos están relacionados con una herencia autosómica dominante, el más frecuente de los cuales es el síndrome de Von Hippel-Lindau, asociado con el subtipo de CCR de células claras. No está bien definida la causa de los tumores esporádicos, aunque algunos estudios epidemiológicos han establecido factores de riesgo como el tabaquismo, la obesidad, la hipertensión, la diabetes mellitus, la enfermedad quística del riñón, la exposición laboral a tóxicos, el uso continuado de analgésicos, así como ciertos factores dietéticos", insiste el experto.

Las nuevas evidencias

El estudio, publicado en 'Nature Medicine', sugiere que si se valida "en ensayos más grandes y se aplica ampliamente, la prueba no invasiva podría encontrar más cánceres de riñón tempranos cuando no se han diseminado, reduciendo así la mortalidad de la enfermedad. "Espero que podamos escalar esto a un nivel mucho mayor y detectar el cáncer antes para que podamos actuar antes", dijo Toni Choueiri, coautor principal del estudio. Es el director del Centro Lank de Oncología Genitourinaria en Dana-Farber.

Se estima que se diagnosticarán 73.750 nuevos casos de cáncer de riñón en 2020 solo en EEUU, y aproximadamente 14.830 morirán de la enfermedad. Alrededor del 35% de los cánceres se diagnostican solo después de que se han diseminado más allá del riñón y son más difíciles de tratar. Los tumores renales pequeños y tempranos generalmente no causan síntomas, y cada vez más se encuentran incidentalmente en exploraciones del abdomen realizadas para otro propósito. Sin embargo, no hay imágenes u otras pruebas de detección recomendadas para que la población general busque cánceres de riñón tempranos. Inicialmente, una prueba basada en el método descrito en el nuevo ensayo podría usarse para evaluar a las personas con antecedentes familiares de cáncer de riñón o que tenían un cáncer de riñón anterior, dijo Choueiri. "Necesitamos ser específicos primero, antes de hacerlo totalmente convencional", afirma.

Las biopsias líquidas no invasivas, que buscan el ADN relacionado con el cáncer derramado por los tumores en la sangre u otros fluidos corporales, se están moviendo rápidamente hacia el uso clínico como medio de detección temprana de algunos tipos de tumores. Sin embargo, "el cáncer de riñón es uno de los tumores más difíciles de detectar, ya que no arroja tanto ADN como otros tumores", asegura Matthew Freedman, médico oncólogo del Dana-Farber y coautor principal del ensayo. "Ahí es donde esta prueba funciona muy bien" porque puede identificar patrones anormales en pequeñas cantidades de ADN diseminado de tumores. "Y es una prueba de principio que la enfermedad en etapa temprana es detectable", agrega.

Precisión

La prueba fue casi 100 por ciento precisa cuando se usó con muestras de sangre para distinguir a los pacientes con cáncer de riñón de aquellos que se sabe que no lo tienen. El método logra menos precisión al analizar muestras de orina, pero los investigadores creen que se puede mejorar el rendimiento. Si la prueba se valida en ensayos más grandes y se vuelve ampliamente aplicable clínicamente, una muestra de orina sería incluso menos invasiva que una extracción de sangre.

El nombre técnico del método de prueba es cfMeDIP-seq, que significa inmunoprecipitación de ADN metilado libre de células y secuenciación de alto rendimiento. Donde otros métodos de biopsia líquida buscan mutaciones en el ADN diseminado de tumores que revelan el tipo y la ubicación del cáncer, cfMeDIP-seq detecta la metilación anormal: la adición de etiquetas químicas al ADN, que no altera su código genético pero puede afectar a su función .

El método se probó en muestras de 99 pacientes con cáncer de riñón temprano y avanzado, 15 pacientes con cáncer de vejiga urotelial en estadio IV y 28 sujetos de control sanos y sin cáncer. Al analizar el suero sanguíneo con la prueba, el estudio informó de una clasificación "casi perfecta" de pacientes en todas las etapas del cáncer de riñón. Si bien la clasificación basada en orina no fue tan precisa: "Creemos que el rendimiento puede mejorarse mediante la optimización técnica y computacional", escribieron los autores.

En España

"Los registros internacionales indican que el CCR se diagnostica cada vez en estadios más precoces, fundamentalmente como hallazgo casual al hacer una exploración radiológica del abdomen por otro motivo, y que la supervivencia global del CCR se ha duplicado en los últimos 50 años. Esto se debe a su detección en estadios cada vez más tempranos, debido al mayor número de exploraciones radiológicas realizadas, y la mayor sensibilidad de las técnicas. En otras ocasiones, el diagnóstico se obtiene ante la presencia de síntomas como dolor lumbar o la presencia de sangre en la orina, que obliga a realizar una TAC abdominopélvico. La determinación de la extensión completa del tumor requiere en ocasiones otras pruebas más específicas. El diagnóstico precoz es aquel que detecta un tumor de pequeño tamaño y confinado al riñón", destaca José Ángel Arranz.

E insiste: "Con la simple resección quirúrgica del tumor, y a veces del riñón afectado, los tumores diagnosticados en estadio I (menores de 7 cm) tienen una supervivencia a 5 años del 95%, y del 88% para aquellos en estadio II (mayores de 7 cm). La supervivencia a cinco años de los tumores con mayor extensión local es del 60%, y la de los tumores con metástasis en otros órganos es del 20-25%. Todas estas cifras están mejorando con los avances en las técnicas quirúrgicas y en el tratamiento médico".

Implicaciones del estudio

El CCR "se origina por mutaciones directas en ciertos genes del cromosoma 3 y/o por alteración en los mecanismos epigenéticos, que regulan la activación o la falta de inhibición de forma inadecuada de estos genes potencialmente oncogénicos que llevan a la proliferación y supervivencia celular desordenada. En el núcleo, los genes están recubiertos de proteínas y compactados en una estructura llamada cromatina. Para activarse y actuar, deben liberarse de esta estructura y quedar al descubierto mediante un sistema de control llamado epigenético que abre o cierra la estructura en la proximidad de unos u otros genes, permitiendo o no que ejerzan su función. El control epigenético se hace por procesos de acetilación (que añade grupos acetilo a las proteínas, y permite la transcripción y actividad de los genes), desacetilación, que produce el fenómeno contrario, y metilación, que mediante la adición de grupos metilo a las proteínas que recubren los genes produce en cada tejido una conformación y un silenciamiento permanente de ciertos genes, que es idónea para que la célula ejerza su función concreta. La hipermetilación y la hipometilación inadecuada de determinadas áreas de la cromatina son fenómenos muy habituales en las células cancerosas, que además estos se transmiten a las células hijas".

Se pueden "identificar en todas las células y tejidos “regiones diferencialmente metiladas (DMR)”, que son regiones genómicas con estados de metilación del DNA diferentes, propios de cada tipo de célula o tejido según su función. Esto también ocurre en los tumores, que tienen su propio patrón de DMR diferente al de las células normales. En un estudio previo, los autores de este trabajo identificaron las DMR propias del CCR", corrobora.

Algunas células normales y tumorales muertas liberan trozos de DNA "que pueden pasar a la sangre u orina. En el artículo publicado recientemente en 'Nature Medicine', los autores han validado un sistema para detectar fragmentos de este DNA libre (cfDNA) en muestras de sangre y orina (biopsia líquida). Mediante el análisis de las DMR de estas muestras, los autores consiguen saber si provienen de una célula normal, de una célula de un CCR o de otro tipo de tumor. La identificación de DMR propias del CCR en el cfDNA obtenido de la biopsia líquida serviría pues como indicador de la presencia de un tumor, en este caso, del CCR, incluso en etapas en las que el tumor no es visible por técnicas radiológicas. Además, en este trabajo, el tipo y cantidad de DMR se asocia no solo con la presencia de tumor, sino también con el estadio tumoral. El nombre técnico del método de prueba es cfMeDIP-seq, que significa inmunoprecipitación de ADN metilado libre y secuenciación de alto rendimiento, y fue probada en muestras de 99 pacientes con cáncer de riñón temprano y avanzado, 15 pacientes con cáncer urotelial de vejiga en estadio IV y 28 sujetos sanos y sin cáncer, y obtuvo una exactitud discriminativa de 0,99 (casi perfecta) para distinguir células tumorales de normales con muestras de sangre, y 0,86 con muestras de orina", apostilla.

Chequeo

En cuanto al chequeo ruinario, el experto aclara: "En teoría, y de acuerdo con estos resultados, sí. Los autores han demostrado la validez de la prueba para detectar la presencia de CCR de forma muy precoz, incluso en etapas subclínicas. El problema viene de la posible utilidad clínica de la prueba. Por un lado, no tiene demasiada utilidad detectar un tumor renal que ya se ve, ni tampoco detectar un tumor que no se ve, pues puede ser tratado. Dada la baja incidencia relativa de este tumor respecto a otros tumores, tampoco tendría sentido utilizarle a gran escala como método de detección precoz a nivel poblacional.

Sin embargo, "existen escenarios potenciales de utilidad de este test. Uno de ellos podría ser en aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar CCR, como los pacientes con síndromes hereditarios o sus familiares, o en aquellos que ya han sido curados de un tumor renal previo. En estos casos, la aparición de un nuevo tumor es relativamente frecuente, y su detección precoz a nivel molecular permitiría un seguimiento más estrecho del paciente para detectar y tratar el tumor muy precozmente cuando se haga visible. Sin duda, esto tendría un impacto muy positivo en la supervivencia de estos pacientes".