Llegan nuevas 'armas' potentes contra el alzhéimer
Esta semana han saltado a la luz dos nuevas investigaciones que apuntan nuevas estrategias terapéuticas contra la demencia más común: la radioterapia y el ensayo de un nuevo fármaco en el que participan investigadores españoles
Sumió en el olvido al presidente Adolfo Suárez y a Pasqual Maragall, al igual que roba la memoria a más de 1,2 millones de españoles. El alzhéimer, el tipo de demencia más común, aumenta su incidencia cada año a medida que se eleva el envejecimiento poblacional en nuestro país. "Una tendencia que en apenas 15 años supondrá la suma de siete millones de víctimas pacientes, y el coste de los tratamientos alcanzará nada menos que los 48.000 millones de euros, entre gastos directos e indirectos”, según la Confederación Española de Alzheimer (CEAFA).
Y es que España es el tercer país del mundo con mayor prevalencia de demencia. Solo Francia e Italia tienen una mayor proporción de enfermos de alzhéimer en mayores de 60 años.
Su comienzo es lento. Como aclara la Biblioteca Nacional de Medicina de EEUU, "primero afecta las partes del cerebro que controlan el pensamiento, la memoria y el lenguaje. Las personas con el mal pueden tener dificultades para recordar cosas que ocurrieron en forma reciente o los nombres de personas que conocen. Un problema relacionado, el deterioro cognitivo leve, causa más problemas de memoria que los normales en personas de la misma edad. Muchos, pero no toda la gente con deterioro cognitivo leve, desarrollarán la enfermedad".
Pese a que hasta la actualidad no tiene cura, puede que empiece a ver luz a final del túnel. Esta misma semana han llegado dos nuevas investigaciones en este campo que muestran novedosas vías terapéuticas.
Así, la primera de ellas, publicada en 'Journal of Alzheimer Disease', constata que las "personas que viven con la enfermedad en su forma grave mostraron mejoras notables en el comportamiento y la cognición a los pocos días de recibir un tratamiento nuevo e innovador que administraba dosis bajas de radiación", según investigadores del Instituto Rotman Baycrest de Toronto (Canadá).
"Dos días después del primer tratamiento, el hijo de uno de los pacientes informó: Cuando le dije hola, ella me miró y dijo: 'Hola, querido'. ¡No me había dicho esto en años!"
"El objetivo principal de una terapia debe ser mejorar la calidad de vida del paciente. Queremos optimizar su bienestar y restablecer la comunicación con familiares y amigos para evitar el aislamiento social, la soledad y la falta de estimulación. Aunque el estudio fue un pequeño piloto y debe interpretarse con precaución, nuestros resultados sugieren que la radioterapia de dosis baja puede lograrlo con éxito", dice el Dr. Morris Freedman, autor del trabajo.
Consistió en un seguimiento clínico de un informe de casos de 2015 sobre una paciente en un hospicio con enfermedad de Alzheimer. Después de ser tratada varias veces con radiación en su cerebro, mostró mejoras tan significativas en la cognición, el habla, el movimiento y el apetito que fue dada de alta a un hogar de cuidados a largo plazo para adultos mayores. Se sabe que las altas dosis de la misma tienen efectos nocivos para nuestra salud. Sin embargo, las bajas, como las que se usan para las pruebas de diagnóstico como el TAC, pueden ayudar al cuerpo a protegerse y repararse a sí mismo.
"Se cree que numerosos trastornos neurológicos, incluido el alzhéimer, son causados en parte por el estrés oxidativo que daña todas las células, incluidas las del cerebro. Tenemos sistemas de protección natural para combatirlo, pero se vuelven menos efectivos a medida que envejecemos. Cada dosis de radiación estimula nuestros sistemas de protección natural para que trabajen más, para producir más antioxidantes que lo prevengan y contribuir así a reparar más daños en el ADN y para destruir más células mutadas ", apunta el Dr. Jerry Cuttler, científico retirado de Energía Atómica de Canadá, que ha estado investigando los efectos de la radiación en la salud durante más de 25 años y es el autor principal del estudio.
La esperanza
En este estudio, cuatro personas que vivían con la enfermedad grave recibieron tres tratamientos de radiación de dosis baja, cada uno con dos semanas de diferencia. Se empleó un escáner de tomografía computarizada. Los investigadores utilizaron pruebas y observaciones estandarizadas para registrar los cambios en la comunicación y el comportamiento de los pacientes después del tratamiento. Lo más importante es que recopilaron datos (descripciones, fotos y vídeos) del cónyuge, los hijos y los cuidadores de los pacientes.
Sorprendentemente, tres de las cuatro personas mostraron mejoras dentro de un día después del primer tratamiento, y sus familiares informaron un mayor estado de alerta y capacidad de respuesta, reconocimiento de sus seres queridos, movilidad, compromiso social, estado de ánimo y más. Dos días después del primer tratamiento, el hijo de uno de los pacientes informó: "Cuando le dije hola, ella me miró y dijo: 'Hola, querido'. ¡No me había dicho esto en años". La hija de otro de ellos señaló: "Tuve una visita increíble con mi papá esta noche. Estoy sin palabras desde anoche. Estaba emocionado de verme, me habló de inmediato y me dio múltiples besos, besos reales como hace años. Estaba aplaudiendo con la música. Mi mamá estuvo de acuerdo en que habían pasado años desde que hizo esto. Todos están asombrados".
En declaraciones a Alimente, la doctora Isabel Ramos, jefa del Servicio de Radioterapia del Hospital Quirónsalud Infanta Luisa (Sevilla), y Julia Montañés, también radioterapeuta y miembro del equipo, manifiestan: "En este tipo de tratamiento se irradia el tejido cerebral de forma completa, utilizando bajas dosis de radiación, administradas en 1 o 2 semanas. En los pacientes se produce un depósito de proteína beta amiloide y tau en la corteza cerebral. La radioterapia no las destruye, pero provoca una reacción inmunológica que es la que hace desaparecer dichas placas".
Buena noticia es que ambas especialistas afirman que "los resultados les parecen bastante esperanzadores, y más aun considerando que hasta el momento no existe un tratamiento efectivo frente a esta enfermedad". Argumentan, además, que en nuestro país "continuamos en espera de la aprobación para su uso como tratamiento convencional. Los pacientes candidatos ideales aún estarían por definir, aunque parece que se aplicaría preferiblemente en fases iniciales de la enfermedad, cuando el paciente conserva aún cierto estado cognitivo".
Es importante saber que "según se está viendo en los estudios, se han obtenido resultados fantásticos aun en fases avanzadas de la enfermedad, permitiendo a los pacientes restablecer la comunicación con familiares y amigos, y mejorando ostensiblemente su calidad de vida", apostillan.
La segunda esperanza
La segunda buena noticia llega de la mano de un equipo multidisciplinar, con participación española. Investigadores de la Facultad de Medicina Albert Einstein de Nueva York (EEUU) han diseñado un fármaco experimental que revirtió los síntomas clave de la enfermedad de Alzheimer en ratones. Actúa revitalizando un mecanismo de limpieza celular que elimina las proteínas no deseadas al digerirlas y reciclarlas. El estudio ha sido publicado en la revista 'Cell'.
"Los descubrimientos en ratones no siempre se traducen en humanos, especialmente en la enfermedad de Alzheimer", asegura la colíder del estudio Ana María Cuervo. Y asevera: "Pero nos animó a encontrar el nuestro que la disminución en la limpieza celular que contribuye al alzhéimer en ratones también ocurre en personas con la enfermedad, lo que sugiere que nuestro medicamento también puede funcionar en humanos". En la década de 1990, la Dra. Cuervo descubrió la existencia de este proceso de limpieza celular, conocido como autofagia mediada por chaperonas (CMA, por sus siglas en inglés), y ha publicado 200 artículos sobre su papel en la salud y la enfermedad.
En declaraciones a Alimente, José Antonio Rodríguez Navarro, miembro del Instituto Ramón y Cajal de Investigaciones Sanitarias, así como coautor en el trabajo, destaca: "Por supuesto que tenemos grandes esperanzas en este fármaco, pero hay que ir con cautela. Esto sucede en todas las enfermedades degenerativas. Es muycomplicado que una terapia, que parece que funciona bien en animales tenga éxito rotundo en pacientes de este tipo de enfermedades".
Qué es la CMA
La CMA se vuelve menos eficiente a medida que las personas envejecen, lo que aumenta el riesgo de que las proteínas no deseadas se acumulen en grupos insolubles que dañen las células. De hecho, la enfermedad de Alzheimer y todas las demás enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la presencia de agregados de proteínas tóxicas en el cerebro de los pacientes. El artículo revela una interacción dinámica entre la CMA y la enfermedad de Alzheimer, con la pérdida de CMA en las neuronas que contribuyen a la patología y viceversa. Los hallazgos sugieren que los medicamentos para acelerar la CMA pueden ofrecer esperanzas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
"Por supuesto que tenemos grandes esperanzas en este fármaco, pero hay que ir con cautela, esto sucede en todas las enfermedades degenerativas"
El equipo analizó primero si la CMA deteriorada contribuye a la patología neurodegenerativa. Para hacerlo, diseñaron genéticamente un ratón para que tuviera neuronas cerebrales excitadoras que carecían de CMA. Su ausencia en un tipo de célula cerebral fue suficiente para causar pérdida de memoria a corto plazo, dificultad para caminar y otros problemas que a menudo se encuentran en modelos de roedores de la enfermedad. Además, su falta interrumpió profundamente la proteostasis, la capacidad de las células para regular las proteínas que contienen. Las proteínas normalmente solubles habían pasado a ser insolubles y estaban en riesgo de agruparse en agregados tóxicos.
Proteína tau
La investigadora principal sospechaba que lo contrario también era cierto: que la enfermedad de Alzheimer temprana afecta a la CMA APLV. Así que ella y sus colegas estudiaron un modelo de ratón de alzhéimer temprano en el que se hicieron neuronas cerebrales para producir copias defectuosas de la proteína tau. La evidencia indica que las copias anormales de tau se agrupan para formar ovillos neurofibrilares que contribuyen al alzhéimer. El equipo de investigación se centró en la actividad CMA dentro de las neuronas del hipocampo, la región del cerebro crucial para la memoria y el aprendizaje. Descubrieron que la actividad de CMA en esas neuronas se redujo significativamente en comparación con los animales de control.
¿Qué pasa con el alzhéimer temprano en las personas? ¿También bloquea la CMA? Para averiguarlo, los investigadores analizaron los datos de secuenciación de ARN unicelular de neuronas obtenidas post mortem de los cerebros de pacientes con alzhéimer y de un grupo de comparación de individuos sanos. Los datos de secuenciación revelaron el nivel de actividad de CMA en el tejido cerebral de los pacientes. Efectivamente, la actividad de la CMA se inhibió un poco en personas que habían estado en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, seguida de una inhibición mucho mayor de la CMA en los cerebros de las personas con alzhéimer avanzado.
"Para cuando las personas alcanzan la edad de 70 u 80 años, la actividad de la CMA generalmente ha disminuido en aproximadamente un 30% en comparación con cuando eran más jóvenes", dijo la Dra. Cuervo. "Los cerebros de la mayoría de las personas pueden compensar este declive. Pero si se agrega la enfermedad neurodegenerativa a la mezcla, el efecto sobre la composición proteica normal de las neuronas cerebrales puede ser devastador. Nuestro estudio muestra que la deficiencia de CMA interactúa sinérgicamente con la patología de alzhéimer para acelerar enormemente la progresión de la enfermedad", declaran los autores.
En la CMA, las proteínas llamadas chaperonas se unen a proteínas dañadas o defectuosas en las células del cuerpo. Los acompañantes transportan su carga a los lisosomas de las células, orgánulos llenos de enzimas, que digieren y reciclan el material de desecho. Sin embargo, para introducir con éxito su carga en los lisosomas, las chaperonas deben primero 'acoplar' el material a un receptor de proteína llamado LAMP2A presente en las membranas de los lisosomas. Cuantos más receptores LAMP2A haya en los lisosomas, mayor será el nivel de actividad CMA posible. El nuevo fármaco, llamado CA, actúa aumentando la cantidad de esos receptores LAMP2A.
"Se produce la misma cantidad de receptores LAMP2A durante toda la vida", indica la Dra. Cuervo. "Pero esos receptores se deterioran más rápidamente a medida que se envejece, por lo que las personas mayores tienden a tener menos disponibles para transportar proteínas no deseadas a los lisosomas. CA restaura LAMP2A a niveles juveniles, lo que permite que CMA elimine tau y otras proteínas defectuosas''.
Dos modelos de ratones
Los investigadores probaron CA en dos modelos de ratón diferentes de la enfermedad de Alzheimer. En ambos, las dosis orales de CA administradas durante 4 a 6 meses produjeron mejoras en la memoria, depresión y ansiedad que hicieron que los animales tratados se parecieran mucho a ratones de control sanos. La capacidad para caminar mejoró significativamente en el modelo animal en el que era un problema. Y en las neuronas cerebrales de ambos modelos animales, el fármaco redujo significativamente los niveles de proteína tau y otras proteínas en comparación con los animales no tratados.
"Es importante destacar que los animales en ambos modelos ya mostraban síntomas de enfermedad y sus neuronas estaban obstruidas con proteínas tóxicas antes de que se administraran los medicamentos", agrega la doctora.
E insiste: "Esto significa que el medicamento puede ayudar a preservar la función neuronal incluso en las últimas etapas de la enfermedad. También estábamos muy emocionados de que el medicamento redujera significativamente la gliosis, la inflamación y cicatrización de las células que rodean las neuronas del cerebro. La gliosis está asociada con proteínas tóxicas y es conocida por desempeñar un papel importante en la perpetuación y el empeoramiento de las enfermedades neurodegenerativas".
El tratamiento con CA no pareció dañar otros órganos incluso cuando se administró diariamente durante periodos prolongados.
