Así es el test para saber si un fármaco va a dañar tu hígado

Es el gran efecto indeseado de los fármacos y también el que pone freno a muchos ensayos de medicamentos nuevos. Nos referimos a lo que se conoce como lesión hepática causada por su consumo (DILI, por sus siglas en inglés). Un claro ejemplo son las estatinas, los fármacos anticolesterol, de ahí que los pacientes que tienen que adherirse a ellas sigan un control de seguimiento exhaustivo con sus médicos. Pero gracias a una investigación estamos más cerca de saber qué fármacos pueden hacernos más daño.

"Es un desafío predecir cómo afectarán los medicamentos al hígado porque cada paciente es diferente en su respuesta al mismo"

El hígado es un órgano infravalorado. Convierte los nutrientes de nuestra dieta en sustancias que el cuerpo puede usar y transforma las toxinas en sustancias inofensivas o se asegura de que se eliminen del cuerpo.

Tal y como aclara la Agencia de Alimentos y Medicamentos de EEUU, la conocida como FDA, "cuando el hígado funciona bien, nuestro metabolismo avanza en equilibrio. Pero los medicamentos y los suplementos dietéticos a veces pueden causar estragos en ese sistema y provocar problemas daños hepáticos graves".

El gran obstáculo

"Cualquier medicamento puede causarnos problemas, pero, afortunadamente, estos solo ocurren raramente”, dice John R. Senior, MD, revisor médico gastrointestinal de la FDA y consultor en hepatología. “Es un desafío predecir cómo afectarán los medicamentos al hígado porque cada paciente es diferente en su respuesta a un medicamento determinado. Nuestro objetivo es prevenir su toxicidad”, agrega.

Según la Asociación Española de Gastroenterología, "la incidencia real de hepatotoxicidad en la práctica clínica es desconocida. Se cree que únicamente una minoría de los casos que ocurren es comunicada a las agencias reguladoras por el sistema de tarjeta amarilla o publicada en revistas científicas. De hecho, en un reciente estudio poblacional prospectivo llevado a cabo en Francia, la incidencia cruda anual de reacciones hepáticas a fármacos fue de 139 casos por millón de habitantes (16 veces mayor que las notificadas por el sistema de tarjeta amarilla).

Insiste el documento que "el diagnóstico de hepatotoxicidad por fármacos es considerablemente menos frecuente que el de otras causas de enfermedad hepática. Se estima que la causa tóxica supone entre el 4% y el 10% de los casos de ictericia ingresados en un hospital general y hasta un 20% si únicamente se contemplan los pacientes geriátricos. En un estudio llevado a cabo en el Reino Unido se encontró que la hepatotoxicidad parecía ser responsable del 9% de los casos ingresados con una AST sérica mayor de 400 UI/l3 (indicador sanguíneo de una enzima del hígado).

Los agentes antibacterianos, los antiinflamatorios no esteroideos y los anticonvulsionantes ocupan los primeros lugares en la lista de grupos terapéuticos incriminados. La mayoría de las reacciones hepatotóxicas y de los casos de fallo hepático agudo, transplante hepático y muerte secundarios a reacciones hepatotóxicas se producen con fármacos que se administran a dosis diarias superiores o iguales a 50 mg.

En declaraciones a Alimente, José Luis Calleja, jefe del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Universitario Majadahonda-Puerta de Hierro (Madrid), comenta: "La lesión hepática por fármacos en España es un problema real. El problema es que hasta ahora no tenemos medios para predecir qué pacientes lo van a sufrir".

Sabemos, subraya, que "en nuestro país afecta a 14 personas por cada 100.000 habitantes al año. En nuestro entorno, la razón principal está en los antibióticos. Tenemos que decir que aunque no es un problema frecuente, sí es cierto que un 15% presenta fallo hepático fulminante que va a requerir de un trasplante".

La herramienta

Ahora, científicos internacionales están trabajando en una forma de determinar la viabilidad de lotes de pequeños de organoides hepáticos y han descubierto un método de prueba que puede tener implicaciones mucho más amplias, tal y como publica el último 'Nature Medicine'.

El sistema identifica un "puntaje de riesgo poligénico" que muestra cuándo un medicamento, ya sea uno aprobado o uno experimental, presenta un riesgo de lesión hepática.

"En nuestro país afecta a 14 personas por cada 100.000 habitantes al año y la razón principal está en los antibióticos"

El trabajo fue realizado por un consorcio de científicos del Hospital Cincinnati Children's (EEUU), la Universidad Médica y Dental de Tokio y Takeda Pharmaceutical Co (ambos en Japón) y varios otros centros de investigación en Europa. Los hallazgos dan un gran paso hacia la solución de un problema que ha frustrado a los laboratorios durante años.

"Hasta ahora no hemos tenido una forma segura de determinar de antemano si un medicamento que generalmente funciona bien en la mayoría de las personas podría causar daño hepático entre unas pocas", pone de manifiesto Jorge Bezerra, MD, director de la División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición del Hospital Cincinnati Children's.

"Eso ha provocado que varios medicamentos prometedores fracasen durante los ensayos clínicos y, en casos raros, algunos aprobados ya también pueden causar lesiones graves. Si pudiéramos predecir qué individuos estarían en mayor riesgo, podríamos recetar más medicamentos con más confianza", apunta Bezerra, que no participó en el estudio.

A la vuelta de la esquina

"Nuestro puntaje genético potencialmente beneficiará a las personas directamente como una aplicación similar al diagnóstico del consumidor, como 23andMe (un tipo de test genético) y otros. Las personas podrían hacerse la prueba y conocer su riesgo de desarrollar DILI", señala Takanori Takebe, uno de los autores del ensayo, que ha estado estudiando formas de hacer crecer 'brotes' del hígado para su uso a gran escala en la investigación.

El equipo desarrolló la puntuación de riesgo volviendo a analizar cientos de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) que habían identificado una larga lista de variantes genéticas que podrían indicar una probabilidad de una mala reacción en el hígado a varios compuestos. Al combinar los datos y aplicar varios métodos matemáticos de ponderación, encontraron una fórmula que parece funcionar.

La puntuación de riesgo tiene en cuenta más de 20.000 variantes genéticas. El equipo confirmó el poder de predicción de la puntuación en cultivo celular, en tejido organoide, utilizando datos genómicos de pacientes ya registrados. La puntuación fue válida en pruebas con más de una docena de medicamentos: ciclosporina, bosentán, troglitazona, diclofenaco, flutamida, ketoconazol, carbamazepina, amoxicilina-ácido clavulanato, metapirileno, tacrina, acetaminofén y tolcapona.

Distintos fármacos

La prueba funciona para diferentes tipos de medicamentos porque la puntuación se centra en un conjunto de mecanismos comunes implicados en la forma en que el hígado metaboliza un fármaco, incluidas las vías del estrés oxidativo en las células hepáticas y el estrés del retículo endoplásmico (ER), una alteración de la función celular que ocurre cuando las proteínas no se pueden plegar correctamente.

Para el doctor Calleja, se trata de una herramienta "futurista pero útil. Y, además, los datos se publican en una revista de gran prestigio. Se trata, en definitiva, de la conjunción de poliformismos genéticos con inteligencia artificial. De esta forma, y tras recopilar los datos de miles de pacientes, estos científicos han podido desarrollar una aplicación capaz de predecir qué medicamentos pueden causar el trastorno. Es útil no solo para los pacientes sino también a la hora de evaluaciones en ensayos clínicos, que a veces no incluyen número suficiente de pacientes".

Para los médicos, esto les permitiría realizar una prueba genética rápida para identificar a los pacientes con mayor riesgo de lesión hepática antes de recetar medicamentos. Los resultados pueden hacer que un facultativo cambie la dosis, ordene pruebas de seguimiento más frecuentes para detectar los primeros signos de daño hepático o cambie los medicamentos por completo.

Para la investigación de medicamentos, la prueba podría ayudar a excluir de un ensayo clínico a las personas con alto riesgo de lesión hepática, de modo que los beneficios de un medicamento puedan evaluarse con mayor precisión.