Identifican un fármaco con posibilidades de luchar contra el alzhéimer

Un nuevo estudio dirigido por la Cleveland Clinic ha identificado al sildenafilo –un fármaco empleado actualmente como tratamiento para la disfunción eréctil (Viagra) y la hipertensión pulmonar (Ravatio)– como un candidato prometedor para ayudar a prevenir y tratar el alzhéimer.

Según los resultados publicados en la revista ‘Nature Aging’, el equipo de investigación del Instituto de Medicina Genómica del citado centro utilizó metodología computacional para seleccionar y validar medicamentos ya aprobados por EEUU como posibles terapias para esta enfermedad neurodegenerativa.

A través de un análisis a gran escala de una base de datos de más de 7 millones de pacientes, determinaron que el sildenafilo está asociado con una reducción del 69% en la incidencia del alzhéimer, lo que apunta a la necesidad de realizar pruebas de seguimiento en ensayos clínicos de la eficacia del fármaco en pacientes con esta demencia.

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“Estudios recientes muestran que la interacción entre el amiloide y la proteína tau contribuye en mayor medida al alzhéimer que cualquiera de ellos por sí solo”, explica el director del estudio, Feixiong Cheng. "Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los fármacos que se dirigen a la intersección de la red molecular de los endofenotipos amiloide y tau deberían tener el mayor potencial de éxito", apostilla.

La Sociedad Española de Neurología calcula que en nuestro país se diagnostican cada año unos 40.000 nuevos casos de esta enfermedad, lo que subraya la necesidad de un rápido desarrollo de estrategias de prevención y tratamiento. Además, cabe destacar que el uso de un fármaco existente para nuevos fines terapéuticos ofrece una alternativa práctica al costoso y lento proceso de descubrimiento de nuevos medicamentos.

“Este estudio es un ejemplo de un área de investigación en crecimiento en medicina de precisión donde los macrodatos son clave para conectar los puntos entre los medicamentos existentes y una enfermedad compleja como el alzhéimer”, apunta Jean Yuan, del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento estadounidense, que ha financiado esta investigación. "Este es uno de los muchos esfuerzos que estamos apoyando para encontrar medicamentos existentes o compuestos seguros disponibles para otras afecciones que serían buenos candidatos para los ensayos clínicos del alzhéimer", añade.

El equipo de Cheng ha descubierto que comprender los subtipos (endofenotipos) de enfermedades neurodegenerativas como esta demencia puede ayudar a revelar los mecanismos subyacentes comunes y conducir al descubrimiento de objetivos accionables para la reutilización de fármacos.

La acumulación de proteínas beta amiloide y tau en el cerebro conduce a placas amiloides y ovillos neurofibrilares tau, dos características de los cambios cerebrales relacionados con el alzhéimer. La cantidad y la ubicación de estas proteínas en el cerebro pueden ayudar a definir los endofenotipos. Sin embargo, actualmente no existen tratamientos para el alzhéimer de molécula pequeña anti-amiloide o anti-tau aprobados por los organismos, y muchos ensayos clínicos para tales tratamientos han fracasado en la última década.

“Estudios recientes muestran que la interacción entre el amiloide y la tau contribuye en mayor medida al alzhéimer que cualquiera de ellos por sí solo”, señala Cheng. "Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los fármacos que se dirigen a la intersección de la red molecular de los endofenotipos amiloide y tau deberían tener el mayor potencial de éxito", apunta.

Utilizando una gran red de mapeo de genes, los investigadores integraron datos genéticos y otros datos biológicos para determinar cuál de los más de 1.600 medicamentos aprobados por EEUU podría ser un tratamiento eficaz para la enfermedad neurodegenerativa. En este sentido, señalaron que los medicamentos que se dirigen tanto al amiloide como a la tau tienen puntuaciones más altas en comparación con los medicamentos que se dirigen solo a uno u otro. “El sildenafilo, que se ha demostrado que mejora significativamente la cognición y la memoria en modelos preclínicos, se presentó como el mejor candidato a fármaco”, sentencia Cheng.

Una base de datos de 7 millones de personas

Los investigadores emplearon una gran base de datos de más de 7 millones de estadounidenses para examinar la relación entre el sildenafilo y la evolución del alzhéimer, comparando a los consumidores de sildenafilo con los no lo tomaban. El análisis incluyó a pacientes que usaban fármacos de comparación que estaban en un ensayo clínico activo de alzhéimer (losartán o metformina) o que aún no se habían informado como relevantes para la enfermedad (diltiazem o glimepirida).

Descubrieron, después de 6 años de seguimiento, que los usuarios de sildenafilo tenían un 69% menos de probabilidades de desarrollar alzhéimer que los que no lo usaban. Específicamente, el sildenafilo tuvo un 55% de reducción del riesgo de padecer la enfermedad en comparación con losartán, 63% en comparación con metformina, 65% en comparación con diltiazem y 64% en comparación con glimepirida.

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"En particular, encontramos que el uso de sildenafilo redujo la probabilidad de alzhéimer en personas con enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión y diabetes tipo 2, todas las cuales son comorbilidades asociadas significativamente con el riesgo de la enfermedad, así como en aquellos que no la tienen", añade Cheng.

Para explorar más a fondo el efecto del sildenafilo sobre el alzhéimer, los investigadores desarrollaron un modelo de células cerebrales derivadas de pacientes con la enfermedad utilizando células madre. En el modelo, encontraron que el sildenafilo aumentó el crecimiento de las células cerebrales y disminuyó la hiperfosforilación de las proteínas tau (un sello distintivo que conduce a los ovillos neurofibrilares), lo que ofrece información biológica sobre cómo el sildenafilo puede influir en los cambios cerebrales relacionados con la enfermedad.

“Debido a que nuestros hallazgos solo establecen una asociación entre el uso de sildenafilo y la reducción de la incidencia del alzhéimer, ahora estamos planeando un ensayo mecánico y un ensayo clínico aleatorizado de fase II para probar la causalidad y confirmar los beneficios clínicos del sildenafilo para los pacientes con Alzheimer”, explica Cheng. "También prevemos que nuestro enfoque se aplique a otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, para acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos", concluye.