Una estrategia con bacterias modificadas protege la microbiota de los antibióticos

Para muchas personas, tomar antibióticos es sinónimo de sufrir problemas digestivos y cada vez es más habitual asociar un probiótico al tratamiento con el fin de evitar la destrucción de bacterias intestinales, que no solo acarrean esas molestias digestivas, sino que también pueden contribuir a la propagación de la resistencia a los antimicrobianos (uno de los grandes problemas de salud mundial)

La OMS ha diseñado un plan para frenar el avance de las resistencias a los antimicrobianos y, paralelamente, los investigadores buscan nuevas moléculas y estrategias que eviten la pérdida de eficacia de las ya disponibles. Proteger la microbiota es una de las opciones más firmes y en ello trabaja un grupo de ingenieros del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), que ha desarrollado una nueva forma de proteger las bacterias intestinales humanas a través de un ‘bioterapéutico vivo'.

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Ángeles Gómez

El equipo de Andrés Cubillos-Ruiz, del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) del MIT y el Instituto Wyss de Ingeniería Biológica, ha cogido una cepa de bacterias que es segura para el consumo humano y la ha ‘rediseñado’ para que produzca de manera segura una enzima que descompone los antibióticos betalactámicos (amoxicilina o ampicilina son algunos de los más conocidos).

Cuando este 'bioterapéutico vivo' se administra junto con antibióticos, protege la microbiota en el intestino y, al tiempo, permite que se mantengan altos los niveles de antibióticos circulantes en la sangre. "Este trabajo muestra que la biología sintética se puede aprovechar para crear una nueva clase de terapias diseñadas para reducir los efectos adversos de los antibióticos", dice James Collins, profesor de IMES y director de la investigación, que se ha publicado en la revista ‘Nature Biomedical Engineering’.

Evitar la disbiosis

El papel de la microbiota intestinal en el metabolismo, el sistema inmunitario y el sistema nervioso acapara desde hace dos décadas el interés científico. Los microorganismos conviven en ‘armonía’ con el organismo humano. “El problema surge cuando el consumo de ciertos medicamentos o tipos particulares de dietas afectan a la composición de la microbiota y generan un estado alterado, llamado disbiosis. Algunos grupos microbianos desaparecen y la actividad metabólica de otros aumenta. Este desequilibrio puede conducir a varios problemas de salud”, explica Cubillos-Ruiz.

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Ángeles Gómez

Una complicación importante que puede ocurrir es la infección por C. difficile, una bacteria que vive en el intestino y que, generalmente, no causa daño. Sin embargo, cuando los antibióticos eliminan las cepas que compiten con C. difficile, esta puede causar diarrea, incluso la muerte (cada año, C. difficile infecta a unas 500.000 personas en Estados Unidos y provoca unas 15.000 defunciones).

Para proteger la microbiota de los antibióticos, los investigadores del MIT decidieron utilizar bacterias modificadas. Diseñaron una cepa de bacterias llamada Lactococcus lactis, que normalmente se usa en la producción de queso, para administrar una enzima que descompone los antibióticos betalactámicos.

Cuando estas bacterias se administran por vía oral, pueblan transitoriamente el intestino, donde secretan la enzima beta-lactamasa, que es la que descompone los antibióticos que llegan al tracto intestinal. Una vez concluido su trabajo, las bacterias modificadas se excretan a través del tracto digestivo.

Seguridad biológica

El uso de bacterias diseñadas para degradar los antibióticos plantea requisitos de seguridad únicos. Las enzimas beta-lactamasas confieren a las células resistencia a los antibióticos y sus genes pueden propagarse fácilmente entre diferentes bacterias. Para abordar esto, los investigadores emplearon un enfoque de biología sintética y de cómo 'reconducir' la forma en que la bacteria sintetiza la enzima: rompieron el gen de la betalactamasa en dos partes, cada una de las cuales codifica un fragmento de la enzima. Estos segmentos de genes están ubicados en diferentes piezas de ADN, por lo que es muy poco probable que ambos segmentos genéticos se transfieran a otra célula bacteriana.

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Estos fragmentos de betalactamasa se exportan fuera de la célula donde se vuelven a ensamblar, restaurando la función enzimática. A partir de aquí, la beta-lactamasa puede difundirse libremente en el entorno circundante y su actividad se convierte en un 'bien público' para las comunidades bacterianas intestinales. Esto evita que las células modificadas obtengan una ventaja sobre los microbios intestinales nativos.

“Nuestra estrategia de biocontención permite la llegada al intestino de enzimas que degradan los antibióticos, pero sin peligro de que el ‘bioterapéutico vivo’ se haga dominante”, refiere el autor principal.

Mantenimiento de la diversidad microbiana

Para probar su enfoque, los investigadores dieron a los ratones dos dosis orales de la bacteria modificada por cada inyección de ampicilina. Las bacterias modificadas llegaron al intestino y comenzaron a liberar betalactamasa. En esos ratones, los investigadores encontraron que la cantidad de ampicilina que circulaba en la sangre era tan alta como la de los ratones que no recibieron la bacteria modificada.

En el intestino, los ratones que recibieron bacterias modificadas mantuvieron un nivel mucho más alto de diversidad microbiana en comparación con los ratones que recibieron solo antibióticos. Además, ninguno de los ratones que recibieron la bacteria modificada desarrolló infecciones oportunistas por C. difficile, mientras que todos los ratones que recibieron únicamente antibióticos mostraron altos niveles de C. difficile en el intestino. Además, había menos bacterias resistentes al antibiótico en los animales que reciberon el ‘bioterapéutico’.

Proteger la microbiota del antibiótico es como usar un delantal de plomo al hacerse una radiografía para proteger el resto del cuerpo de la radiación

Los investigadores están diseñando el siguiente paso, que es desarrollar una versión del tratamiento para probarla en personas que presentan un alto riesgo de desarrollar enfermedades agudas derivadas de la disbiosis intestinal inducida por antibióticos, y esperan que pueda usarse para proteger a cualquiera que lo necesite. Tomar antibióticos para las infecciones fuera del intestino.

“Si la acción antibiótica no es necesaria en el intestino, entonces es necesario proteger la microbiota. Esto es similar a cuando te hacen una radiografía, utilizas un delantal de plomo para proteger el resto de tu cuerpo de la radiación ionizante”, dice Cubillos-Ruiz. “Con nuestra nueva tecnología, podemos hacer que los antibióticos sean más seguros al preservar los microbios intestinales beneficiosos y al reducir las posibilidades de aparición de nuevas variantes resistentes a los antibióticos”, concluye.