Ángela Nieto, archienemiga del cáncer: "Buscamos que sea crónico, tratable y curable"

Empezar una entrevista con Ángela Nieto (Madrid, 1960) mencionando que esta bióloga es una de las pioneras en el estudio de la transición epitelio-mesénquima es un grave error por mi parte que puede hacer que hasta el lector más interesado salga despedido de inmediato en busca de alguna noticia más digerible, pero confíen en nosotros. O al menos, en ella. La investigadora, una de las más reverenciadas y premiadas de la ciencia europea, ha desarrollado una envidiable soltura para hablar de aquello a lo que dedica su vida sin aburrir al interlocutor. Al final, por enrevesado que resulte el camino que ha tomado, todos entendemos hacia dónde se dirige: lograr que el cáncer y otras enfermedades degenerativas dejen de darnos tanto miedo y se conviertan en patologías capaces de ser tratadas, revertidas y curadas.

Para ello, antes hay que sabotear la gran arma de esta enfermedad: la metástasis, el temido umbral a partir del cual las células tumorales se liberan y acaban colonizando otros tejidos y órganos.

Desactivar la 'bala de plata' del cáncer

Nieto, que empezó su carrera por la rama de bioquímica, trabaja desde hace años en el Instituto de Neurociencias de Alicante (CSIC / Universidad Miguel Hernández), lo que da una buena pincelada de lo variopinto —o como se dice hoy, interdisciplinar— de su interés investigador y de que cuando una es pionera en algo, se ve obligada también a dibujar casi sobre la marcha el camino por el que habrá de transitar.

La investigadora habla con El Confidencial desde París, adonde ha acudido junto a su madre nonagenaria para recibir su segundo gran reconocimiento de este mes, el premio L'Oréal-Unesco For Women In Science junto a otras científicas de la talla de Katalin Karikó, madre de las vacunas de ARN mensajero que han salvado millones de vidas en la última pandemia. Antes de esto, Nieto participó a mediados de junio en la ceremonia de recepción de la Academia de Ciencias de Francia, que la ha acogido como nuevo miembro. Eso sí, destaca que sin sus compañeros todo esto habría sido imposible: "De hecho, ellos están haciendo experimentos mientras yo estoy aquí hablando contigo".

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En 2009 publicó en 'Cell' un estudio capital sobre cómo este factor de transcripción (EMT, por sus siglas en inglés) lograba conferir a las células muchas propiedades, como la capacidad de migrar o invadir, obtener 'poderes' similares a los de las células madre, prevenir la apoptosis —un tipo de muerte celular empleado por nuestro organismo para librarse de aquellas que resultan innecesarias o anormales—, la senescencia de las células o contribuir a la inmunosupresión. Es decir, las hace capaces de lo mejor, como el desarrollo embrionario, pero también de lo peor. Aunque no fue el primero sobre el tema, fue su 'paper' más citado: más de 9.000 estudios posteriores se han apoyado en este trabajo.

Con estas credenciales, parecería que muchos jóvenes científicos estarían locos por meterse a desentrañar los misterios de esta funcionalidad de las células para entender cómo 'hackear' la progresión de los tumores, sin embargo, nada en ciencia básica es directo ni sencillo. Para un libro sobre el tema publicado el año pasado en Estados Unidos, Nieto contribuyó con un capítulo titulado "¿Te interesa o te asusta trabajar en EMT?", donde confesaba que la disciplina era difícil de abordar, que el proceso en sí era oscuro y complejo, todo lo contrario que necesita la investigación del cáncer, y que todo esto pudo hacer que a muchos jóvenes se les metiera miedo ante la idea de dedicar sus carreras científicas a esto.

PREGUNTA. ¿A quiénes tenía en mente cuando escribió estas palabras?

RESPUESTA. Estaba dirigido precisamente a los científicos. Esto de la transición epitelio-mesénquima, dicho así, suena muy mal y muy raro, pero es un proceso natural, durante el desarrollo embrionario, que tiene que funcionar para que se formen los distintos tejidos. Cuando está defectuoso, los embriones no pueden desarrollarse. ¿Qué es lo que pasa? Que es un proceso muy complejo, que además se utiliza muchas veces a lo largo del desarrollo embrionario y que luego se vuelve a utilizar de forma patológica, lamentablemente, en distintas enfermedades.

En todos los procesos en los que se activa tienen algo en común, un cambio de identidad de las células, que antes hacían una cosa y de repente hacen otra. También tiene muchas peculiaridades en función del contexto en el que se esté activando, para muchos científicos el EMT es un proceso con demasiadas variables y eso asusta un poco. Cuesta mucho entender su magnitud en un tiempo muy corto, o definirlo, que es lo que suele gustar a todo el mundo. Una definición corta, clara y completa es muy difícil en un proceso como este, porque la biología es así, no son blancos y negros, la biología es el mundo de los grises, ¿no?

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P. También puede interpretarse como una invitación a mancharse las manos con ciencia básica, quizá la más ingrata porque la recompensa nunca está ahí delante, pero alguien tiene que bajar a ese barro.

R. Bueno, era simplemente una revisión que unos amigos me pidieron para un libro donde iba a aparecer mucha gente del campo, normalmente no hago estas cosas. Pero, como es verdad que recibo miles de preguntas tipo '¿me puede definir qué es la EMT?' Lo que quieren es que les diga en 15 segundos lo que es y que con eso ya tengan suficiente información para cualquier experimento que quieran hacer, y eso no es posible con este tipo de procesos.

P. Empezó con la biología, tiró hacia la neurociencia y ahora anda haciendo contribuciones a la oncología? ¿Su camino ha sido natural, premeditado o simplemente las circunstancias la han llevado de un sitio al otro?

R. Una cuestión de interés. Tengo que decir que he tenido la gran suerte de poder elegir mi propio destino científico. Es decir, a dónde me llevaba, digamos, la curiosidad.

P. 'Curiosity-driven', que dicen en inglés: guiada por la curiosidad.

R. Exacto. Yo empecé siendo bioquímica. Yo no he sido, ni soy neurocientífica, pero nunca. Empecé en bioquímica y mi interés era entender cómo interaccionan las proteínas con el material genético, con el ADN, en eso trabajaba.

Después de eso dije no, pues ahora voy a estudiar cómo interaccionan las células entre sí. Hice un primer 'postdoc' en biología celular, pero después vino ya la que para mí sigue siendo la pregunta más fascinante de todas: ¿cómo de una sola célula se forma un individuo completo? Es una de las preguntas más fascinantes en biología. Ya no es solamente como interacciona la célula con otras, sino un grado de organización muchísimo más alto, cómo se generan los patrones de un individuo completo, con todas sus componentes, con todos sus órganos y todos sus tejidos. Intentar entender un poco de esto es lo que me ha llevado, nos ha llevado, 30 años.

P. Y al final de toda esta búsqueda aparecen otra vez esas tres letras, EMT.

R. Encontramos un programa genético, que se llama así, transición epitelio-mesénquima, que implica un cambio de comportamiento en las células. Esencialmente lo más importante es que células inmóviles adquieren capacidad de movimiento. ¿Por qué es esto importante, por qué es necesario? Pues porque durante el desarrollo embrionario hay muchas células que nacen muy lejos del destino que van a tener al final, donde van a formar distintos órganos. Entonces, ¿qué es lo que tiene que pasar? Tienen que activar un programa de movilidad celular, tienen que desprenderse de donde están y diseminarse por el cuerpo para llegar a distintos sitios a formar órganos.

"El cáncer secuestra un mecanismo que se utiliza en el embrión para poder diseminarse"

Entonces ese programa es un programa genético bien definido y como decía, absolutamente necesario. Pero lo que propusimos, y esto fue ya en el año uno, fíjese, en el año 94, fue que este proceso de diseminación celular a partir de un lugar primario para luego ocupar distintas posiciones y dar lugar a distintos órganos y tejidos, a nivel de la célula era bastante parecido a lo que ocurría en el cáncer para diseminar células desde el tumor primario y formar las metástasis en distintos órganos del cuerpo. Todo eso lo propusimos en el año 94, tras estudiar los embriones sin ninguna base experimental. En ese momento, y aunque nos costó bastante trabajo, seis años, demostramos que esto es así. Es decir, el cáncer digamos que utiliza o secuestra un mecanismo que se utiliza en el embrión para poder diseminarse y formar las distintas metástasis, que como sabe, es la causa de más del 90% de las muertes por cáncer.

P. Aquello lo cambió todo para usted, ¿no?

R. Este fue el 'turning point' de mi carrera, a partir de ahí nos interesamos no solo en saber cómo funcionan estos programas en la diseminación del cáncer sino que lo aplicamos a otras enfermedades del adulto.

P. Actualmente, ¿cómo se está integrando este conocimiento en un paradigma clínico? ¿Estamos ya ahí o aún tratando de desentrañar cómo funciona la metástasis antes de poder abordarla?

R. Este nuevo concepto de la reactivación de programas embrionarios en la diseminación del cáncer ya ha sido aceptado por la comunidad científica que trabaja en cáncer. No fue trivial, no fue rápido. Pero efectivamente hay muchas similitudes en el comportamiento de las células y ahora mismo se acepta como una de los mecanismos básicos de diseminación del cáncer, hay un gran campo de investigación y muchísimo interés.

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Ahora bien, ¿cómo se maneja esto a nivel terapéutico, se está utilizando en las terapias que hay ahora mismo frente al cáncer? Inicialmente, cuando nosotros encontramos esta conexión, todos pensamos —no solamente nosotros— que si pudiéramos bloquear este programa embrionario podríamos prevenir la formación de metástasis, y esto es correcto, pero hay que poner una nota de atención que nos enseñaron también los embriones. Si nosotros bloqueamos ese proceso de movimiento celular estaríamos previniendo que salieran células del tumor primario. Pero el problema es que en el momento del diagnóstico, la mayor parte de los pacientes oncológicos ya tienen células diseminadas, células que ya se desprendieron.

Entonces, si hacemos eso, llegaríamos tarde seguramente, e incluso podríamos favorecer la formación de más metástasis de las células que ya estaban diseminadas, porque si les impedimos el movimiento, colonizarían más fácilmente y harían más metástasis.

P. Entonces, ¿qué opciones nos quedan?

R. La investigación está utilizando este concepto, entendiendo lo que hacen las células tumorales, para encontrar formas de eliminar selectivamente a esas células que activan el programa. Eso por un lado, por otro se intenta evitar que aniden en los órganos distantes para formar tumores.

Esa es la clave: el punto importante es la formación de metástasis, ¿no? Entonces, en lugar de centrarnos en evitar que esas células se desprendan del tumor primario, lo que intentamos evitar más es que lleguen a otros órganos.

P. ¿Cómo vislumbra esa 'cronificación del cáncer' que según nos dicen va a ir produciéndose poco a poco y a lo largo de las próximas décadas?

"No podemos decir que vamos a curar el cáncer en un cierto número de años, pero creo que hay muchas razones para ser optimistas"

R. Creo que lo más importante en este tipo de entrevistas en mandar un mensaje positivo, pero no sensacionalista. Es decir, el cáncer no es una enfermedad sino cientos de enfermedades pero hay varios tipos que tienen un pronóstico infinitamente mejor que el que tenían hace 20 años, por ejemplo el de mama. Hemos invertido los porcentajes y ahora tenemos una tasa por encima del 85% de supervivencia, pero en otros todavía no.

Sabemos que la inmunoterapia, que se está utilizando desde hace unos pocos años, está dando unos resultados fantásticos pero lo más interesante para el cáncer son justamente estas terapias combinatorias, que quiere decir utilizar el conocimiento que viene de distintas áreas para poder tratar a los pacientes con varias combinaciones de estrategias. Entonces, una forma es, por supuesto, combinar la inmunoterapia con la quimioterapia más clásica, pero también incorporar estos nuevos conceptos que hemos aprendido desde el desarrollo embrionario. Entonces, efectivamente, para lo que estamos luchando es para convertir el cáncer en una enfermedad crónica, es decir, que sea tratable y que sea curable. Y esto ya es una realidad para muchos cánceres. Pero obviamente no podemos decir que vamos a curar el cáncer en un cierto número de años, porque de nuevo estamos hablando de cientos de enfermedades. Pero yo creo que hay muchas, hay muchas razones para ser optimistas.