La gran paradoja del famoso p53 en el cáncer de hígado

Un grupo de investigadores ha identificado un mecanismo novedoso por el cual la expresión del supresor de tumores p53 promueve paradójicamente el desarrollo de cáncer de hígado en pacientes con enfermedad hepática crónica.

Al generar un modelo de ratón con expresión constante de p53 en sus células hepáticas, el equipo observó un mayor número de células progenitoras hepáticas (HPC) y una mayor incidencia de cáncer de hígado. Estos HPC podrían inducir cáncer cuando se inyectan en ciertos ratones. Esto no ocurrió con la eliminación de p53, lo que demuestra su importancia crítica.

Recuerda la Clínica Mayo que “el hígado es un órgano de un tamaño similar a un balón de fútbol. Se encuentra justo debajo de la caja torácica en el lado derecho del abdomen. Es esencial para digerir los alimentos y eliminar las sustancias tóxicas del organismo”. La enfermedad hepática puede ser heredada (genética). Los problemas hepáticos también pueden ser causados por una variedad de factores que dañan el hígado, como los virus, el consumo de alcohol y la obesidad. Sabemos que la enfermedad hepática engloba muchas enfermedades como:

• Cirrosis.
• Enfermedad del hígado graso no alcohólico y NASH.
• Hepatitis autoinmunitaria.
• Hepatitis viral.

Precisamente, expertos reunidos en la I Jornada Parlamentaria sobre Enfermedad Hepática Metabólica (NASH, por sus siglas en inglés), organizada por la Asociación Española del Estudio del Hígado (AEEH) en el Congreso de los Diputados, el pasado mes de junio han alertado del aumento de los casos de esta patología en España y han destacado la necesidad de aumentar las medidas preventivas. La prevalencia de enfermedad hepática metabólica se estima que en España se sitúa en el 25,8%, siendo mayor entre los pacientes con obesidad o con síndrome metabólico.

"Los expertos han avisado de que la presencia de cáncer de hígado en pacientes con hígado graso en España se ha triplicado en la última década"

Asimismo, los expertos han avisado de que la presencia de cáncer de hígado en pacientes con hígado graso en España se ha triplicado en la última década, una tendencia que hace previsible que se convierta en una de las principales causas de cáncer de hígado en los próximos años.

Biología del cáncer

p53 es una de las proteínas más importantes en la biología del cáncer. A menudo denominada 'guardián del genoma', se activa en respuesta a varios factores de estrés celular como el daño del ADN.

Su activación induce diferentes procesos, como la muerte celular controlada, que previenen el desarrollo del cáncer si una célula se vuelve anormal. Debido a esto, las mutaciones de p53 son extremadamente comunes en los cánceres, incluido el carcinoma hepatocelular.

Sin embargo, en un artículo de ‘Cancer Research’, un equipo de investigadores de la Universidad de Osaka (Japón) observó que la activación constante de p53 en las células hepáticas de pacientes que padecen enfermedad hepática crónica (CLD, por sus siglas en inglés) podría promover el desarrollo de cáncer de hígado.

La CLD puede ser provocada por diferentes factores, incluidos virus, consumo de alcohol y acumulación de grasa, todos los cuales pueden inducir la activación de p53. Estudios previos han demostrado que p53 está en un estado constante de activación en las células hepáticas de pacientes con CLD. Sin embargo, no está claro qué papel juega esto en la fisiopatología de la CLD.

"Los datos clínicos muestran claramente que p53 se activa en los hepatocitos de las personas con CLD", dice Yuki Makino, autor principal del estudio. "Debido a que p53 es una parte tan vital de cómo el cuerpo humano previene la formación de tumores, su papel en la CLD se volvió aún más intrigante".

Del ratón al hombre

Para responder a sus preguntas, el equipo generó un modelo de ratón con acumulación de p53 en los hepatocitos. Esto se hizo eliminando Mdm2, la proteína responsable de regular la expresión de p53 al seleccionarla para su degradación. Estos ratones desarrollaron inflamación del hígado con mayores cantidades de apoptosis de hepatocitos y fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), un fenómeno en el que las células producen señales dentro del microambiente que pueden hacer que las células cercanas se vuelvan cancerosas. De hecho, los ratones con acumulación de p53 tenían un mayor desarrollo de tumores hepáticos.

"También observamos una población ampliada de células progenitoras hepáticas (HPC), que tienen características similares a las de las células madre", explica el coautor Tetsuo Takehara. "Cuando las HPC se aislaron, se cultivaron y luego se inyectaron debajo de la piel de ratones de laboratorio, estos animales desarrollaron tumores. Esto sugirió que las HPC desempeñaron un papel clave en la formación de tumores hepáticos observados en los animales con acumulación de p53".

Curiosamente, la aceleración del desarrollo del tumor hepático y los otros fenotipos observados no ocurrieron cuando se eliminó p53, además de Mdm2, en los hepatocitos. Estos resultados demostraron la importancia de la actividad constante de p53 en la tumorigénesis.

"Luego comparamos muestras de 182 pacientes con CLD con 23 muestras de hígado sano", dice el Dr. Makino. "Las muestras de biopsia de hígado CLD mostraron que p53 activado se correlacionó positivamente con los niveles de apoptosis, SASP, la expresión génica asociada a HPC y el desarrollo posterior de cáncer", apostilla.