El tratamiento experimental que ayuda a reparar los daños que causa el ictus

El ictus altera profundamente la vida de las personas afectadas y es una de las principales causas de muerte y discapacidad en todo el mundo. Sin embargo, un nuevo estudio trae nuevas esperanzas a los pacientes y sus familiares, al demostrar que un tratamiento experimental podría ayudar a reparar los daños causados por los accidentes cerebrovasculares.

Según la Sociedad Española de Medicina de Urgencias y Emergencias (SEMES), “en nuestro país, cerca de 120.000 personas sufren un ictus al año, de las cuales alrededor de 40.000 fallecen”.

Además, insiste la institución “que alrededor de un 30% de los pacientes sufren algún tipo de discapacidad tras un ictus. En este sentido, en la actualidad, más de 330.000 españoles presentan alguna limitación en su capacidad funcional por haber sufrido un infarto cerebral. Una enfermedad cerebrovascular que, además, supone un coste directo sanitario de 2 mil millones de euros al año y un coste indirecto de 6.500 millones de euros anuales”.

"Más de 330.000 españoles presentan alguna limitación en su capacidad funcional por haber sufrido un infarto cerebral"

Las estrategias de tratamiento actuales son en gran medida neuroprotectoras y todas están limitadas por ventanas de tiempo estrechas, como constata un trabajo recogido en ‘Experimental Neurology’.

Sin embargo, el potencial de regeneración/plasticidad en el Sistema Nervioso Central (SNC) posterior al accidente cerebrovascular aún funciona durante semanas o incluso más, lo que puede brindar una mayor oportunidad para el tratamiento.

Dos posibles procesos de reparación son el brote axonal y la neurogénesis. Comprender cómo estos mecanismos endógenos pueden estimularse aún más para contribuir a la recuperación ayudará en el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas.

Antecedentes

Los estudios de ablación han sugerido que los neuroblastos (células embrionarias que se originan en el neuroectodermo, que durante la gestación se dividen y diferencian para desarrollarse en neurona) recién nacidos pueden contribuir a la recuperación funcional después de un accidente cerebrovascular, a pesar del bajo número de neuronas que pueden sobrevivir como las que son maduras.

Aunque el ictus estimula este proceso, la respuesta endógena es inadecuada. Debido al ambiente hostil en el cerebro dañado, muchas de las neuronas recién nacidas se acercan, pero no pueden invadir la región periinfarto del accidente cerebrovascular para entremezclarse y, en su mayoría, mueren dentro de la semana posterior a su nacimiento. Esto indica la necesidad de estrategias que puedan mejorar tanto la supervivencia como la migración de los neuroblastos recién nacidos.

Un factor crítico que limita la reparación tanto para las neuronas como para las células madre neurales es la familia de moléculas ECM potentemente inhibidoras conocidas como proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPG). Ciertos CSPG están regulados positivamente en abundancia en las cicatrices gliales después de una lesión cerebral o de la médula espinal.

Los CSPG en la cicatriz limitan la regeneración a través de la lesión, pero también restringen severamente la posible neuroplasticidad alrededor y más allá del perímetro de la lesión. También se ha sugerido que los CSPG reducen el acceso de las células progenitoras a las lesiones de esclerosis múltiple (EM).

Inyección en médula espinal

En modelos animales de accidente cerebrovascular, la condroitinasa ABC (ChABC) se ha utilizado terapéuticamente mediante inyección dirigida en la médula espinal. Si bien los resultados fueron alentadores, los efectos fueron limitados probablemente debido a la mínima propagación de la enzima.

Para superar las limitaciones del ChABC nativo, varios laboratorios han demostrado una administración y eficacia exitosas a largo plazo y/o generalizadas en modelos de accidente cerebrovascular y EM utilizando termoestabilizados y formulaciones de condroitinasa mediadas por virus, aunque las posibles complicaciones de la administración directa in vivo permanecieron.

Ahora en el nuevo trabajo, publicado en ‘Cell Reports’, los científicos de la Universidad de Cincinnati (EEUU) exponen que, además de las estrategias de neuroprotección, los procesos neurorregenerativos podrían proporcionar objetivos para la recuperación del ictus.

"La terapia con péptidos (iniciada de forma aguda o más crónica a los 7 días tras el ictus) mejora la recuperación de las funciones motoras y cognitivas"

Por ello, los autores pusieron en marcha un estudio en el que examinan el papel regulador de PTPσ (un importante receptor de proteoglicanos) en la amortiguación de la recuperación después del accidente cerebrovascular. Determinan, además, que el uso de un péptido modulador del receptor (ISP) o la supresión del gen Ptprs conduce a un mayor crecimiento de las neuritas y a una mayor migración de las células madre neuronales, sobre sustratos inhibidores de CSPG.

Así, el tratamiento con ISP después del ictus da lugar a un aumento de los brotes axonales y a la migración de neuroblastos hacia la profundidad de la cicatriz de la lesión, con una firma transcripcional que refleja la reparación. Por último, el estudio determina que el tratamiento con péptidos tras el accidente cerebrovascular (iniciado de forma aguda o más crónica a los 7 días) da lugar a una mejora de la recuperación conductual tanto en las funciones motoras como en las cognitivas.

Los péptidos

Ante estos resultados, concluyen que los CSPG inducidos por el ictus desempeñan un papel predominante en la regulación de la reparación neuronal y que el bloqueo de las vías de señalización de estos CSPG conducirá a una mayor reparación neuronal y recuperación funcional en el ictus

El estudio encontró que un fármaco llamado NVG-291-R permite la reparación del sistema nervioso y una recuperación funcional significativa en un modelo animal de accidente cerebrovascular isquémico grave. La eliminación genética del objetivo molecular del fármaco también muestra un efecto similar en las células madre neurales.

"Estamos muy entusiasmados con los datos que muestran una mejora significativa en la función motora, la función sensorial, el aprendizaje espacial y la memoria", asevera Agnes (Yu) Luo, profesora asociada en el Departamento de Genética Molecular y Bioquímica de la Facultad de Medicina de la UC y la autora principal del estudio.

Añade, además que "el fármaco sería un 'avance sustancial' si los primeros resultados se traducen en entornos clínicos. Se necesitarán más estudios y validación de los resultados de grupos independientes para determinar si es igualmente eficaz para reparar el daño de los accidentes cerebrovasculares isquémicos en pacientes humanos. Se precisarán estudios adicionales para investigar si NVG-291-R repara eficazmente el daño causado por accidentes cerebrovasculares hemorrágicos".

"La mayoría de las terapias que se investigan hoy en día se centran principalmente en reducir el daño temprano del accidente cerebrovascular", insiste. "Sin embargo, nuestro grupo se ha centrado en la neurorreparación como alternativa y ahora ha demostrado que el tratamiento con NVG-291-R no solo produce neuroprotección para reducir la muerte neuronal, sino también efectos neurorreparadores sólidos", apostilla.

En las horas posteriores

El estudio también encontró que el fármaco era efectivo incluso cuando el tratamiento comenzó siete días después del inicio del accidente cerebrovascular. "El único fármaco actual aprobado por la FDA para el tratamiento del accidente cerebrovascular no repara el daño y debe administrarse dentro de las 4,5 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular", documenta la autora.

"La mayoría de las terapias que se están investigando deben aplicarse dentro de las 24 a 48 horas tras el ictus. Un producto que funcione para reparar el daño del accidente cerebrovascular, incluso una semana después del inicio de los síntomas, cambiaría el paradigma para el tratamiento del accidente cerebrovascular".

"Un producto que funcione para reparar el daño incluso una semana después del inicio de los síntomas cambiaría el paradigma para el tratamiento del ictus"

Jerry Silver, coautor de este trabajo y profesor de neurociencias en la Facultad de Medicina de Case Western Rererve (CWRU), afirma que "el estudio mostró que el fármaco reparó el daño a través de al menos dos vías: creando nuevas conexiones neuronales y mejorando la migración de neuronas recién nacidas derivadas del tallo neuronal".

"La capacidad de NVG-291-R para mejorar la plasticidad se demostró mediante el uso de técnicas de tinción que mostraron claramente un aumento en el brote axonal en la parte dañada del cerebro. Esta plasticidad mejorada es una excelente validación de los mismos mecanismos poderosos que nosotros, y otros investigadores, pudimos demostrar usando NVG-291-R en lesiones de la médula espinal".