Descubren que la 'mala evolución' de la leucemia está predestinada. ¿Ahora qué?

La leucemia linfática crónica (LLC) es, la mayoría de las veces, un cáncer indolente y quien lo padece puede sobrevivir muchos años. Pero, en ocasiones, se transforma en un linfoma muy agresivo (enfermedad de Richter), una evolución que se achaca a los cambios genéticos provocados por los tratamientos y que hacen que las células cancerosas sean más resistentes y agresivas.

Sin embargo, una nueva investigación echa por tierra esta teoría. El trabajo, liderado por científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas Pi i Sunyer (Idibaps)-Clínic Barcelona, ha descubierto que las células que dan lugar a esa malignización de la LLC se pueden detectar en la fase inicial de la enfermedad, muchos años antes de que se manifieste clínicamente. En esa etapa tan temprana hay muy pocas de esas células malignas, pero a medida que evoluciona la leucemia, se van incrementando y serán las que acabarán originando las complicaciones. “Es como si la célula madre de la leucemia hubiera engendrado muchísimas semillas hijas desde el inicio de la enfermedad, cada una de ellas con alteraciones diferentes que les permitirán crecer en el futuro cuando las condiciones les sean más adecuadas”, ilustra Elías Campo, coordinador del estudio y director del Idibaps.

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Para Campo, estas observaciones confirman la teoría del 'Big Bang' de la evolución del cáncer, que propone que la célula maligna original se multiplica rápidamente en un gran número de células hijas muy diversas con múltiples alteraciones que dan lugar a complicaciones futuras. En su opinión, “esta nueva visión de la enfermedad abre la puerta a desarrollar pruebas diagnósticas altamente sensibles que permitan detectar y tratar estas semillas tan malignas muchos años antes de que puedan crecer de forma descontrolada”.

Buscando en la sangre

Para el trabajo, que se ha publicado en 'Nature Medicine' y que ha contado con una financiación de un millón de euros del programa CaixaResearch de Investigación en Salud, los autores estudiaron las alteraciones que determinan la progresión de la leucemia a partir de muestras de sangre de 19 pacientes, obtenidas en diferentes etapas de la enfermedad. Para ello, emplearon nuevas técnicas altamente sensibles que incluyen la secuenciación individual del genoma de miles de células tumorales en cada momento de la evolución de la leucemia, abarcando hasta 19 años después del inicio de la misma.

Los científicos identificaron las alteraciones genómicas que determinan la progresión y comprobaron que ya estaban presentes en unas pocas células en los primeros momentos de la leucemia. También identificaron alteraciones en el metabolismo de esas células más agresivas, que parecen ser su punto débil y que se podrían aprovechar para atajar las complicaciones.

Ferran Nadeu, coautor de la investigación, revela que también han comprobado que “si tratamos las células transformadas con un fármaco que bloquea este metabolismo, reducimos marcadamente su crecimiento”. Este medicamento ya se está probando en ensayos clínicos en pacientes con otros tipos de leucemias y tumores sólidos, y “el estudio actual sugiere que también se podría utilizar en la leucemia linfática crónica”.

"Nos ha permitido saber que existe esa posibilidad de anticipar y, a ser posible, cambiar el curso de la enfermedad"

Preguntado por el impacto que puede tener en la práctica clínica el descubrimiento, el doctor Campo admite a El Confidencial que “aún estamos un poco lejos de que tenga una repercusión en los pacientes, pero sí nos ha permitido saber que existe esa posibilidad y trabajar para diseñar estrategias diagnósticas y terapéuticas para anticipar y, a ser posible, cambiar el curso de la enfermedad”.

También niega que, de momento, se pueda decir que este hallazgo abra una nueva era en el manejo de la LLC y mejore la supervivencia, pero “sí nos abre una nueva ventana de conocimiento en relación con cómo evoluciona la LLC, lo que en un futuro podría influir en cómo manejamos y tratamos esta peculiar evolución de la leucemia crónica hacia un tumor mucho más agresivo”.

Del laboratorio al enfermo

Raúl Córdoba, coordinador de la Unidad de Linfomas del Hospital Fundación Jiménez Díaz y miembro del Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica, de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) subraya la importancia de la aportación del grupo de Idibaps, ya que “el nuevo conocimiento sobre cómo se va a desarrollar y comportar la enfermedad en el futuro es clave para saber cómo funciona”. Pero, en la misma línea que Elías Campo, aclara que “el conocimiento que se genera ahora no tiene por qué trasladarse a nuestra práctica clínica”, entre otras razones, porque las técnicas empleadas en la investigación no “están extendidas para ser implementadas por todos los laboratorios asistenciales”.

Además, el hematólogo insiste en que “detectar alguna variación genética no es una condición 'sine qua non' de que vaya a ocurrir algo en el futuro”, que en el caso de la leucemia crónica es la progresión a un tumor agresivo. “Es muy importante insistir en que este tipo de resultados nos permiten avanzar en el conocimiento de la patología, pero identificar una mutación genética al principio no es una espada de Damócles que le vaya a decir al paciente con una certeza muy elevada que la enfermedad se va a transformar en algo más agresivo”.

Para Córdoba, el valor del estudio que ha recogido 'Nature Medicine' es que confirma que la transformación de la LLC en algo más agresivo (enfermedad de Richter) implica muchísimas nuevas mutaciones que le confieren esa agresividad.

No se han encontrado mutaciones genómicas en pacientes tratados con las nuevas terapias moleculares dirigidas

Los mensajes importantes que, a su juicio, se pueden extraer del nuevo informe es que “las mutaciones, en ocasiones, son inducidas por la quimioterapia que se les administra a los pacientes”; y, por el contrario, “no se han encontrado mutaciones en los tratados con las nuevas terapias moleculares dirigidas”. Así pues, “el mensaje es el de que utilizar un nuevo esquema terapéutico inducirá menos mutaciones en la LLC, de forma que luego se espera que el riesgo de transformación a enfermedad agresiva sea más bajo”.

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De hecho, en la práctica clínica, los nuevos tratamientos moleculares se van imponiendo, porque “son más eficaces para controlar la enfermedad y con menos daños”. A diferencia de la quimioterapia, que “actúa dañando el ADN de las células tumorales”, las terapias moleculares no tienen ese efecto.

La primera terapia molecular disponible en España para la LLC llegó en 2016, y ahora ya hay otras nuevas, que permiten tratamientos limitados en el tiempo. Actualmente, estos nuevos fármacos están al alcance de todos los centros de España, porque “son terapias aprobadas por el Ministerio de Sanidad y reembolsadas por el Sistema Nacional de Salud”.

La leucemia más frecuente

Cerca del 90% de los afectados por leucemia crónica que precisan tratamiento reciben terapia molecular dirigida. Con todo, el especialista aclara que esto no implica que a todos los pacientes se les administra el mismo tratamiento, puesto que “debemos atender a las características de cada caso y de cada enfermedad”, porque “los hematólogos no tratamos leucemias, sino personas con leucemia”.

"Decir a alguien que tiene leucemia es una palabra muy dura que bloquea el pensamiento"

La LLC es la más frecuente en países occidentales, y la incidencia aumenta con la edad, de tal forma que si en torno a los 50 y 60 años se diagnostican 3 casos por cien mil habitantes al año, a partir de los 80 años los casos se disparan a más de 30 por cien mil habitantes. “El envejecimiento es el único factor de riesgo identificado para este tipo de leucemia”.

La mayoría de los diagnósticos de LLC suele ser casual, por un análisis de sangre, y casi todos los afectados son asintomáticos. El especialista añade un dato relevante y chocante para los profanos: el tratamiento no es necesario en todos los casos. “Esto es difícil de entender para alguien a quien decimos que tiene una leucemia, que es una palabra muy dura que bloquea el pensamiento”, admite.

Aproximadamente, solo un tercio de los pacientes necesita tratamiento en el momento del diagnóstico: “Es importante transmitir que la palabra leucemia no es igual a tratamiento y no es igual a muerte”. La supervivencia es muy prolongada y cuando la enfermedad está en etapas precoces, “está por encima de 15 o 20 años, muy parecida a la de la población general sin leucemia”.

“Hay un grupo de enfermos a los que la enfermedad da problemas y que debemos cuidarlos y vigilarlos”

Ese mensaje tranquilizador no oculta que “hay un grupo pequeño de enfermos a los que la leucemia da problemas y que debemos cuidarlos y vigilarlos”.

El mensaje de Raúl Córdoba es de futuro y optimismo en cuanto a la investigación en torno a la LLC. “Estamos viviendo una auténtica revolución terapéutica, que está relegando a la quimioterapia con la llegada de nuevas estrategias, inmunoterapia y, lo revolucionario para los pacientes de muy alto riesgo, la terapia con células CART”, ya aprobada para la leucemia linfoblástica aguda y linfomas no Hodgkin agresivos.

Lo mas importante de todo: se estrecha el cerco en torno a las neoplasias hematológicas.