Descubren la clave genética por la que el melanoma se extiende sin parar

Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh han descubierto la pieza que faltaba en el misterio de cómo los tumores de melanoma controlan su mortalidad.

En un estudio publicado en Science, Jonathan Alder y su equipo describen cómo han descubierto la combinación perfecta de alteraciones genéticas que los tumores utilizan para promover un crecimiento explosivo y evitar su propia desaparición, un avance que podría cambiar la forma en que los oncólogos entienden y tratan el melanoma.

"Hicimos algo que, en esencia, era obvio basándonos en investigaciones básicas anteriores y lo conectamos con algo que está ocurriendo en los pacientes", explica Alder, que es profesor adjunto de la División de Medicina Pulmonar, Alergia y Cuidados Críticos de la Facultad de Medicina de Pitt.

Los telómeros, tapas protectoras situadas al final del cromosoma, son necesarios para evitar que el ADN se degrade. En las células sanas, los telómeros se acortan con cada ciclo de replicación hasta que se vuelven tan cortos que la célula ya no puede dividirse. Las alteraciones en el mantenimiento de la longitud de los telómeros pueden provocar enfermedades graves. Los síndromes de telómeros cortos conducen al envejecimiento prematuro y a la muerte, pero los telómeros extralargos están asociados al cáncer.

Durante años, los científicos han observado telómeros sorprendentemente largos en los tumores de melanoma, especialmente en comparación con otros tipos de cáncer.

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"Hay una relación especial entre el melanoma y el mantenimiento de los telómeros", señala Alder. "Para que un melanocito se transforme en cáncer, uno de los mayores obstáculos es inmortalizarse. Una vez que puede hacerlo, está bien encaminado hacia el cáncer".

La proteína telomerasa se encarga de alargar los telómeros, protegiéndolos de los daños y evitando la muerte celular. La telomerasa está inactiva en la mayoría de las células, pero muchos tipos de cáncer utilizan mutaciones en el gen de la telomerasa (TERT), que activan esta proteína y permiten que las células sigan creciendo. El melanoma es especialmente conocido por hacer esto.

Alrededor del 75% de los tumores de melanoma contienen mutaciones en el gen TERT que estimulan la producción de proteínas y aumentan la actividad de la telomerasa. Sin embargo, cuando los científicos mutaron el TERT en los melanocitos, no fueron capaces de producir los mismos telómeros largos que se observan en los tumores de sus pacientes. Resultó que las mutaciones del promotor de TERT eran solo la mitad de la historia.

Con una formación en biología del cáncer y un nuevo interés en los telómeros, Pattra Chun-on, una internista que se está doctorando en el laboratorio de Alder, estaba decidida a encontrar el vínculo que faltaba entre el melanoma, las mutaciones del promotor de TERT y los telómeros largos.

"La parte divertida de esta historia es cuando Pattra se unió a mi laboratorio", apunta Alder. "Se puso en contacto conmigo y me dijo que estaba interesada en estudiar el cáncer. Le dije que yo estudiaba los telómeros cortos y no los largos. Así fue hasta que me di cuenta de que Pattra nunca aceptaría un 'no' como respuesta".

Mientras peinaba las bases de datos de mutaciones del cáncer, el equipo del laboratorio de Alder había descubierto previamente una región en una proteína de unión a los telómeros llamada TPP1, que a menudo estaba mutada en los tumores de melanoma.

La determinación de Chun-on en el laboratorio brilló cuando descubrió que las mutaciones en TPP1 eran sorprendentemente similares a las de TERT; estaban localizadas en la región promotora recién anotada de TPP1 y estimulaban la producción de la proteína. Esto fue emocionante para Alder porque se sabe desde hace tiempo que la TPP1 estimula la actividad de la telomerasa. "Los bioquímicos que nos precedieron durante más de una década demostraron que la TPP1 aumenta la actividad de la telomerasa en un tubo de ensayo, pero nunca supimos que esto ocurriera realmente en la clínica", destaca.

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Cuando Chun-on añadió a las células el TERT mutado y el TPP1, las dos proteínas hicieron sinergia para crear los telómeros distintivamente largos que se observan en los tumores de melanoma. La TPP1 era el factor que faltaba y que los científicos buscaban, y que se escondía a la vista de todos.

Este descubrimiento ha cambiado la forma en que los científicos entienden la aparición del melanoma, pero también tiene el potencial de mejorar el tratamiento. Al identificar un sistema de mantenimiento de los telómeros que es exclusivo del cáncer, los científicos tienen un nuevo objetivo para los tratamientos.