Un nuevo estudio podría explicar por qué las mujeres son más propensas al alzhéimer

"Por qué las mujeres son más propensas a padecer alzhéimer ha sido durante mucho tiempo un misterio, pero creo que nuestros resultados representan una pieza importante del rompecabezas que explica mecánicamente la mayor vulnerabilidad de las mujeres a medida que envejecen", ha señalado el especialista en medicina molecular Stuart Lipton, autor principal de un nuevo estudio que podría suponer un antes y un después en la comprensión de esta diferencia por sexos.

Investigadores del Scripps Research y el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), capitaneados por Lipton, han encontrado un indicio sobre la causa molecular del alzhéimer, una pista que también puede explicar por qué las mujeres corren un mayor riesgo de contraer la enfermedad. Esta patología neurodegenerativa afecta a unas 800.000 personas en nuestro país, según estimaciones de la Sociedad Española de Neurología (SEN).

En el estudio, publicado este miércoles en Science Advances, el grupo de investigación ha descubierto que una forma modificada químicamente y particularmente dañina de una proteína inmune inflamatoria llamada "complemento C3" estaba presente en niveles mucho más altos en los cerebros de mujeres que habían muerto con la enfermedad, en comparación con los hombres que habían fallecido con ella. También han demostrado que el estrógeno, cuya producción disminuye durante la menopausia, normalmente protege contra la creación de esta forma de complemento C3.

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"Nuestros nuevos hallazgos sugieren que la modificación química de un componente del sistema del complemento ayuda a impulsar la enfermedad de Alzheimer y puede explicar, al menos en parte, por qué la enfermedad afecta predominantemente a las mujeres", ha explicado Lipton, catedrático del Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research y neurólogo clínico en La Jolla (California, EEUU).

Estudio en 40 cerebros humanos

El laboratorio de Lipton estudia eventos bioquímicos y moleculares que pueden estar en la base de enfermedades neurodegenerativas, como la reacción química que forma un tipo modificado de complemento C3, un proceso denominado S-nitrosilación de proteínas. El equipo del experto ya había descubierto anteriormente esta reacción química, que se produce cuando una molécula relacionada con el óxido nítrico (NO) se une fuertemente a un átomo de azufre (S) en un bloque de aminoácidos concreto de las proteínas para formar una "proteína SNO" modificada. Las modificaciones de proteínas por pequeños grupos de átomos como el NO son comunes en las células y suelen activar o desactivar las funciones de una proteína diana. Por razones técnicas, la S-nitrosilación ha sido más difícil de estudiar que otras modificaciones de proteínas, pero Lipton sospecha que las "SNO-proteínas" de estas proteínas podrían ser un factor clave en el alzhéimer y otros trastornos neurodegenerativos.

Para el nuevo estudio, los investigadores utilizaron métodos novedosos de detección de la S-nitrosilación para cuantificar las proteínas modificadas en 40 cerebros humanos post mortem. La mitad de los cerebros procedían de personas que habían muerto de alzhéimer y la otra mitad de personas que no habían fallecido, y cada grupo se dividió a partes iguales entre hombres y mujeres.

En estos cerebros, los científicos encontraron 1.449 proteínas diferentes que habían sido S-nitrosiladas. Entre las proteínas más frecuentemente modificadas de este modo había varias que ya se han relacionado con el alzhéimer, como el complemento C3. Sorprendentemente, los niveles de C3 S-nitrosilado (SNO-C3) eran más de seis veces superiores en los cerebros femeninos con la patología neurodegenerativa que en los masculinos.

El sistema del complemento es una parte evolutivamente más antigua del sistema inmunitario humano. Está formado por una familia de proteínas, incluida la C3, que pueden activarse entre sí para impulsar la inflamación en lo que se denomina "cascada del complemento". Los científicos saben desde hace más de 30 años que los cerebros con alzhéimer tienen niveles más altos de proteínas del complemento y otros marcadores de inflamación, en comparación con los cerebros neurológicamente normales.

Investigaciones más recientes han demostrado concretamente que las proteínas del complemento pueden desencadenar que las células inmunitarias residentes en el cerebro, denominadas microglía, destruyan las sinapsis, los puntos de conexión a través de los cuales las neuronas se envían señales unas a otras. Muchos investigadores sospechan ahora que este mecanismo de destrucción de sinapsis subyace, al menos en parte, al proceso de la enfermedad neurodegenerativa y se ha demostrado que la pérdida de sinapsis es un correlato significativo del deterioro cognitivo en los cerebros con alzhéimer.

La SNO-C3, más frecuente en mujeres

¿Por qué es más frecuente la SNO-C3 en los cerebros femeninos con la enfermedad de Alzheimer? Desde hace tiempo se ha demostrado que la hormona femenina estrógeno puede tener efectos protectores sobre el cerebro en determinadas condiciones. Por ello, los investigadores plantearon la hipótesis de que el estrógeno protege específicamente el cerebro de las mujeres de la S-nitrosilación del C3, y que esta protección se pierde cuando los niveles de estrógeno descienden bruscamente con la menopausia.

Los experimentos con células cerebrales humanas cultivadas corroboraron esta hipótesis, revelando que la SNO-C3 aumenta a medida que disminuyen los niveles de estrógeno (β-estradiol), debido a la activación de una enzima que produce NO en las células cerebrales. Este aumento de SNO-C3 activa la destrucción microglial de las sinapsis.

Lipton quiere realizar más experimentos con compuestos desnitrosilantes, que eliminan la modificación SNO, para ver si pueden reducir la patología en modelos animales de alzhéimer y, eventualmente, en humanos.