Identifican nuevos factores genéticos que predisponen a la ceguera

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la primera causa de ceguera en los países desarrollados. En nuestro país, afecta a unas 700.000 personas, el 1,5% de la población, y es de las patologías asociadas a la ceguera que más crecerán en los próximos años. Si miramos los datos en la población mayor de 50 años, el grupo con probabilidad de padecerla, la prevalencia es del 5,3%.

Un estudio publicado este martes en PLOS Biology revela un nuevo factor genético de riesgo de aparición de la enfermedad, un hallazgo de la Universidad de Tel Aviv (Israel) que permite avanzar en la comprensión de la principal causa de discapacidad visual en adultos.

La DMAE está causada por una disfunción del epitelio pigmentario de la retina (EPR), una capa de tejido situada entre los fotorreceptores que reciben la luz y la coriocapilar, que nutre la retina. Dada la importancia central del EPR en la DMAE, los autores empezaron explorando un factor de transcripción (una proteína que regula genes específicos) llamado LHX2 que, según el análisis del equipo de mutantes de ratón, es fundamental para el desarrollo del EPR. Al suprimir la actividad de LHX2 en el EPR derivado de células madre humanas, descubrieron que la mayoría de los genes afectados estaban regulados a la baja, lo que indicaba que la función de LHX2 era probablemente la de un activador transcripcional que se une a sitios reguladores del genoma para aumentar la actividad de otros genes.

Los autores descubrieron que un gen afectado, denominado OTX2, colaboraba con LHX2 para regular muchos genes del EPR. Al mapear los sitios genómicos a los que OTX2 y LHX2 podían unirse, mostraron que el 68% de los que se unían a LHX2 también estaban unidos a OTX2 (864 sitios en total), lo que sugiere que probablemente trabajan juntos para promover la actividad de un gran conjunto de genes implicados en el desarrollo y la función del EPR.

Un método común para encontrar genes que puedan contribuir a una enfermedad es realizar un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS), que identifica diferencias en la secuencia del genoma entre individuos (denominados polimorfismos de un solo nucleótido, o SNP) que coocurren con la enfermedad. Ya se han realizado numerosos estudios de este tipo sobre la DMAE. Sin embargo, un GWAS por sí solo no puede descubrir un mecanismo causal. En este caso, los autores compararon sus datos de unión de LHX2/OTX2 con los datos de GWAS para identificar las variaciones que afectaban a la unión de los factores de transcripción y, por tanto, podían contribuir a la enfermedad.

Uno de esos sitios de unión estaba situado en la región promotora de un gen denominado TRPM1, que se había relacionado anteriormente con la DMAE, y descubrieron que la variante de secuencia en ese sitio alteraba la fuerza de unión de LHX2; la denominada versión C lo unía con más fuerza que la versión T, y la actividad del gen TRPM1 era mayor cuando estaba presente el alelo C en lugar del alelo T.

Los resultados del estudio indican que el aumento del riesgo de DMAE previamente conocido por la variante identificada en el GWAS se debía a la reducción de la unión del factor de transcripción LHX2 al promotor del gen TRPM1, con la consiguiente reducción de la actividad de este gen. El gen codifica un canal iónico de membrana, y estudios anteriores han demostrado que las mutaciones en el gen también causan deficiencias visuales.

"Nuestro estudio ejemplifica cómo la delineación de reguladores transcripcionales específicos de tejido, sus sitios de unión en todo el genoma y sus redes de regulación génica descendente pueden aportar información sobre la patología de una enfermedad compleja", afirman los autores principales del estudio, Ran Elkon y Ruth Ashery-Padan.

Ashery-Padan añade: "Los hallazgos revelan un módulo regulador formado por LHX2 y OTX2 que controla el desarrollo y el mantenimiento del epitelio pigmentado de la retina, un importante tejido de la función visual. Los análisis genómicos vinculan además las regiones genómicas ligadas por los dos factores de desarrollo con la genética de la enfermedad común y multifactorial que causa ceguera, la degeneración macular asociada a la edad (DMAE)".