El nuevo paradigma en el tratamiento del linfoma: la terapia que reduce un 30% el riesgo de muerte

El linfoma B de células grandes (LBDCG) es uno de los tipos de linfomas más frecuentes y agresivos en adultos, constituyendo entre un 30 y 40% de los casos de linfoma no Hodgkin. Un nuevo estudio dirigido a pacientes con LDCGB primariamente refractario o en recaída temprana ha demostrado cómo una terapia reduce un 27,4% el riesgo de muerte, lo que corresponde a una mejora relativa del 38% en la supervivencia global, a pesar de que el 57% de los pacientes reciben posteriormente terapia celular (fuera del protocolo del ensayo clínico). Se trata del primer tratamiento en casi 30 años que demuestra mejorar la supervivencia global frente al tratamiento estándar histórico.

Kite, la compañía de Gilead Sciences especializada en terapia celular, ha presentado los datos este lunes en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO 2023), al tiempo que han sido publicados en el New England Journal of Medicine. El estudio en fase III Zuma-7 ha demostrado este aumento de la supervivencia global (SG) cuando se emplea Yescarta (axicabtagén ciloleucel, conocido como axi-cel), en comparación con el tratamiento estándar histórico (SOC), como segunda línea de tratamiento para pacientes con LBDCG en recaída o refractario (R/R).

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Axicabtagene ciloleucel es un medicamento que se usa para el tratamiento de este tipo de neoplasia después de que haya fallado una terapia convencional. Se trata de una terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T, por sus siglas en inglés), un tipo de inmunoterapia en la que se extraen las células del propio paciente, se manipulan en el laboratorio y se vuelven a infundir para que luchen contra el cáncer. Este fármaco fue aprobado inicialmente tanto por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA, por sus siglas en inglés) como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para tratar paciente con LBDCG que habían fracasado en dos o más líneas de tratamiento; pero en octubre de 2020 –y gracias a fases previas del Zuma-7– ambas instituciones lo aprobaron también como segunda línea terapéutica para pacientes con este cáncer primariamente refractario o en recaída temprana

Una reducción del riesgo de muerte de casi un 30%

Con una media de seguimiento de 4 años (47,2 meses), este tratamiento de administración única ha demostrado una supervivencia global significativamente mayor en comparación con el SOC, con una reducción del 27,4% en el riesgo de muerte, lo que corresponde a una mejora relativa del 38% en la supervivencia global para pacientes con LBDCG R/R dentro de los 12 meses de finalización de la terapia de primera línea.

Históricamente, la terapia estándar para esta población de pacientes consiste en la administración de quimioterapia de rescate de segunda línea y consolidación posterior, en pacientes que consiguen una remisión completa o una remisión parcial, con quimioterapia a altas dosis y rescate posterior con progenitores hematopoyéticos autólogos (trasplante autólogo). A pesar de que este proceso es el SOC histórico, menos del 40% de los pacientes pueden llegar al trasplante autólogo, en comparación con el 94% de los pacientes del estudio Zuma-7 que recibieron axicabtagén ciloleucel.

"Se trata del primer tratamiento en casi tres décadas que mejora significativamente la supervivencia de pacientes con linfoma B difuso de células grandes en recaída o refractario y podría potencialmente cambiar el SOC para pacientes que anteriormente contaban con opciones muy limitadas de tratamiento curativo", ha apuntado en ASCO 2023 Jason Westin, investigador principal de Zuma-7, director de Investigación Clínica de Linfoma y profesor asociado del Departamento de Linfoma/Mieloma del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. "La totalidad de los datos de Zuma-7 resultan convincentes para que axi-cel se use en cuanto los pacientes con linfoma B de células grandes recaigan o no respondan al tratamiento de primera línea", añade.

El análisis, realizado según el protocolo cinco años después de que el primer sujeto fuera aleatorizado, demostró una mejora significativa en la SG de los pacientes tratados con axicabtagén ciloleucel frente a aquellos tratados con el SOC, a pesar de que más de la mitad (57%) de los pacientes del grupo SOC recibieron posteriormente inmunoterapia celular fuera del protocolo; de estos, el 77% de los pacientes recibieron axicabtagén ciloleucel. La mediana de supervivencia global fue mayor con este tratamiento versus el SOC (no alcanzada versus 31,1 meses, respectivamente) y las estimaciones de supervivencia global a 48 meses fueron mayores también (54,6% versus 46,0%, respectivamente). El beneficio de SG con esta terapia frente al SOC también fue similar en los subgrupos de pacientes clave, incluidos los pacientes con características de alto riesgo, como aquellos con enfermedad refractaria primaria, linfoma B de células de alto grado (incluidos los linfomas double hit) y mayores de 65 años. La supervivencia libre de progresión (SLP), según los investigadores, confirmó el beneficio de este tratamiento sobre el SOC, con estimaciones de SLP a los 48 meses del 41,8% frente al 24,4% con SOC.

El perfil de seguridad permaneció consistente con estudios previos y no ocurrieron nuevas muertes relacionadas con el tratamiento desde el análisis primario de supervivencia libre de eventos (SLE). El análisis principal de SLE mostró que se produjeron efectos adversos (EA) de grado 3 o superior en el 91% de los pacientes tratados con axi-cel, en comparación con el 83% de los tratados con el SOC. Los EA de grado 3 o superior más frecuentes fueron neutropenia (69% frente a 41%, respectivamente), anemia (30% frente a 39%) y leucopenia (29% frente a 22%).

"Que existan diferencias de supervivencia global es un dato muy relevante"

“Que existan diferencias de supervivencia global es un dato muy relevante”, señala a El Confidencial la Dra. Anna Sureda, jefa del Servicio de Hematología Clínica en Institut Català d’Oncologia (ICO) L’Hospitalet y del Grupo de Tumores Hematopoyéticos y Linfoides del Idibell.

“Con la supervivencia libre de eventos, lo que vemos es la capacidad que tiene un tratamiento de curar la enfermedad frente a otro, pero en la supervivencia global también influyen los tratamientos que un paciente, una vez haya recaído, puede recibir y, por lo tanto, los potenciales beneficios de un tratamiento de tercera línea. Si aparte de existir diferencia en términos de supervivencia libre de evento [SLE], existen diferencias en términos de supervivencia global a favor de un determinado tratamiento, en este caso axi-cel, quiere decir que el tratamiento es suficientemente potente y efectivo como para borrar el impacto que líneas de tratamiento posteriores pueden tener en pacientes recaídos”, desgrana la especialista.

Presente, pasado y futuro de esta terapia en España

Desde que esta terapia comenzase a utilizarse en España en octubre de 2019, un total de 329 personas se han beneficiado de axi-cel, según la base de datos del Grupo Español de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular (GETH-TC).

Teniendo en cuenta los nuevos resultados, la Dra. Sureda espera que, en España, “en un futuro más o menos cercano se pueda utilizar axi-cel como tratamiento de segunda línea en estos subgrupos de pacientes. Y, evidentemente, esta nueva indicación aumentará el número de pacientes que puedan beneficiarse específicamente de este tratamiento”. La hematóloga recuerda que nuestro país no se caracteriza por la rapidez desde que la EMA da el visto bueno para el uso de un medicamento hasta que acepta financiarlo, pero cree que “quizá antes de que termine el 2023 axi-cel tenga un precio-reembolso para ser utilizado en segunda línea en esta población”.

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La especialista matiza que, aunque esta nueva indicación incrementará potencialmente el número de pacientes que podría recurrir a esta terapia, es importante tener en cuenta diferentes aspectos: “En primer lugar, no todos los pacientes con linfoma B de células grandes que recaen serían candidatos a recibir células CAR-T, por ejemplo las recaídas tardías no están incluidas en el ensayo clínico del Zuma-7; y en principio tampoco están incluidos dentro del dictamen de la EMA. Otro tema muy pendiente de clarificar es qué pasa con los pacientes mayores, porque los pacientes no candidatos a trasplante no estaban incluidos dentro del Zuma-7. Y después, quizá, lo más importante es que hasta ahora estábamos tratando pacientes que habían fracasado a dos líneas de tratamiento previas y ahora trataríamos pacientes en segunda línea y de alguna manera estos pacientes de segunda línea van a competir parcialmente con los de tercera línea. Finalmente, es importante tener en cuenta aspectos de accesibilidad al tratamiento y los costes económicos que tendrá este nuevo tratamiento. Es decir, que seguro que vamos a tratar más pacientes, pero no va a ser un sumatorio directo”.