Cáncer infantil: hallan una de las claves de la propagación del tumor más frecuente en niños

El neuroblastoma es el tumor sólido más frecuente en lactantes y niños pequeños. La incidencia de este cáncer es de aproximadamente un caso por cada 70.000 bebés, lo que en España supone unos 100 casos anuales en menores de 5 años. La enfermedad se origina a partir de células nerviosas inmaduras que se encuentran en varias áreas del cuerpo y su aparición es más frecuente en las glándulas suprarrenales y alrededor de ellas, las cuales tienen orígenes similares a los de las células nerviosas y se encuentran por encima de los riñones. Sin embargo, el neuroblastoma también puede presentarse en otras áreas del abdomen y en el tórax, el cuello y cerca de la columna vertebral, donde existen grupos de células nerviosas.

A pesar de que las opciones de tratamiento mejoran constantemente, más de la mitad de los pacientes con una forma muy agresiva (neuroblastoma de alto riesgo) todavía sufren recaídas. Por ello, un grupo de investigadores ha estudiado cómo se produce y se extiende este cáncer, y han descubierto la vulnerabilidad en la respuesta inmune frente a metástasis.

Científicos dirigidos por la doctora Sabine Taschner-Mandl, del Instituto de Investigación del Cáncer Infantil Santa Ana, y el doctor Nikolaus Fortelny, de la Universidad Paris Lodron de Salzburgo, han sido los primeros en analizar las metástasis de médula ósea de tumores infantiles del sistema nervioso mediante un moderno análisis de secuenciación unicelular. Resulta que las células cancerosas impiden que las células de su entorno luchen contra el tumor, un proceso que podría revertirse con medicación. Los resultados de su investigación han sido publicados este lunes en la revista Nature Communications.

"Estudiamos específicamente las metástasis en la médula ósea porque las recidivas suelen originarse allí. Las células tumorales parecen manipular su entorno para que este favorezca su crecimiento en lugar de combatirlas", explica Sabine Taschner-Mandl, jefa del Grupo de Biología Tumoral del Instituto de Investigación Oncológica Infantil Santa Ana (CCRI Santa Ana).

Cómo manipulan las células cancerosas a sus vecinas

El estudio examinó la arquitectura celular y la comunicación célula-célula de las metástasis de neuroblastoma de dos subtipos genéticos principales (amplificación de MYCN o mutaciones de ATRX) y de las que no presentaban tales cambios mediante transcriptómica unicelular y epigenómica. "Hasta ahora, solo se habían estudiado con tanto detalle los tumores primarios, pero no las metástasis de neuroblastoma", afirma Irfete Fetahu, coautora del estudio y postdoctorado en el Grupo de Biología Tumoral.

El equipo examinó con más detalle la interacción de las células tumorales metastásicas con las células sanas de la médula ósea. "Desarrollamos algoritmos que nos permitieron analizar distintas células de la médula ósea, así como modelizar sus interacciones", subraya Fortelny, jefe del Grupo de Biología Computacional de Sistemas de la Universidad Paris Lodron de Salzburgo.

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"Nuestro análisis ha demostrado que determinadas células, los llamados monocitos, reaccionan ante invasores no deseados. Al hacerlo, favorecen procesos de crecimiento y liberan citocinas que estimulan el crecimiento tumoral", explica Fetahu. Curiosamente, las investigaciones a nivel epigenético demostraron que, aunque los monocitos del microambiente tumoral se activan para atacar a las células cancerosas, son incapaces de responder adecuadamente a estas señales. "Estos monocitos reciben mensajes contradictorios. Como resultado, ya no son capaces de luchar contra el tumor", explica Fetahu el dilema.

Interfiere con los estados patológicos de las células inmunitarias

La comunicación entre las células de neuroblastoma y la médula ósea o los monocitos está regulada en gran medida por las proteínas MK (midkina), MIF (factor inhibidor de la migración de macrófagos) y moléculas asociadas. Las vías de señalización controladas por estas proteínas se activan en las células inmunitarias.

"Los fármacos dirigidos a MK y MIF interrumpen esta interacción patológica y se están investigando actualmente. Mediante la inhibición selectiva, podría ser posible devolver estos monocitos patológicamente alterados a su estado original", afirma Taschner-Mandl.

Las metástasis actúan de forma diferente

Los científicos también descubrieron que la plasticidad celular, es decir, la capacidad de las células para cambiar en función de las influencias ambientales, se mantiene durante la metástasis. Además, la expresión génica de las células tumorales metastásicas depende del subtipo genético de neuroblastoma. Por ejemplo, las células de neuroblastoma que presentan una amplificación de MYCN solo cambian ligeramente cuando hacen metástasis desde el tumor primario a la médula ósea, mientras que las células tumorales con mutación de ATRX muestran diferencias pronunciadas al hacer metástasis.

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"La genética del tumor conduce a señales características y, por tanto, a cambios muy específicos en el microambiente de la médula ósea, que se expresan en firmas individuales", afirma Taschner-Mandl. "Esto podría explicar por qué los pacientes de neuroblastoma con mutaciones en ATRX suelen responder mal a la terapia", añade.