Según la medicina, la diabetes es incurable. Según la industria, puede que ya no lo sea

El 29 de junio de 2021, un estadounidense de 64 años llamado Brian Shelton recibió por primera vez una terapia experimental llamada VX-880. Shelton era un cartero al que la diabetes había obligado a jubilarse prematuramente después de que una hipoglucemia (bajada de azúcar) le llevara a desmayarse en el jardín de un cliente. Hoy su nombre es el primero que se menciona en los congresos del ramo. Tras dos años sin necesitar insulina y con sus controles de glucosa perfectos, Shelton es considerado el paciente cero, la primera persona que podría haberse curado de una enfermedad que en todos los manuales de endocrinología aparece aún como incurable.

Los escasos datos clínicos ofrecidos por la empresa que ha desarrollado la terapia, Vertex, son muy esperanzadores. Muestran cómo el cuerpo de Shelton, que recibió solo media dosis para ver cómo reaccionaba, comenzó poco a poco a producir su propia insulina después de 40 años con la enfermedad. A los nueve meses ya dejó de ser insulinodependiente, no necesitaba inyecciones para mantener su glucosa en sangre a niveles perfectos y de momento lleva más de dos años así. La precaución, en cualquier caso, sigue siendo máxima. Cuando se anunciaron los primeros resultados del ensayo clínico, Shelton solo llevaba tres meses sin insulina. No sabían realmente cuánto podría aguantar en esa idílica situación.

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La historia de este antiguo cartero fue revelada tres meses después por The New York Times. Fue una gran exclusiva de su periodista de salud, Gina Kolata, y casi como ver una estrella fugaz, ya que Vertex ha envuelto todo el proceso en un manto de secretismo. Este mes, El Confidencial estuvo varios días persiguiendo a su dircom para poder obtener alguna respuesta más. "No podemos proporcionar respuestas directas a sus preguntas, ya que estamos limitados en cuanto a la cantidad de información que podemos compartir con respecto a nuestros productos en investigación", me explicaba desde Boston la portavoz de la empresa.

La única vía de enterarse cómo va el tratamiento que podría significar la cura de la diabetes es a través de las comunicaciones que los científicos de Vertex hacen en el congreso anual de la Asociación Americana de Diabetes. El último se celebró a finales de junio en San Diego y contribuyó a elevar más aún el hype que existe en el sector. Además de certificar que su paciente cero sigue sin necesitar insulina y con sus niveles de hemoglobina glicosilada y glucosa en sangre impecables, revelaron que ya no está solo. Ahora le acompañan otros cinco pacientes. La segunda de ellos, una mujer, dejó de necesitar insulina a los seis meses. El resto no llevaban aún el tiempo suficiente como para evaluarlo, pero parecían haber reducido la necesidad de esta hormona al 90% o más.

No estamos ante un caso único ni irrepetible.

¿Han curado la diabetes, enfermedad que afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo —90.000 en España— y agujerea cada vez más los presupuestos sanitarios de países como el nuestro? "Dado que nuestros ensayos clínicos se encuentran en una etapa inicial, no podemos comentar sobre resultados", añaden desde Boston.

Otros investigadores consultados, ajenos a este trabajo, creen que no estamos aún en condiciones de festejarlo. "Los resultados de Vertex que hemos podido ver hasta ahora son prometedores: las seis personas con diabetes tipo 1 tratadas con islotes derivados de células madre han mejorado el control de su glucosa y han podido reducir o eliminar completamente el uso de insulina", explica a El Confidencial Diego Balboa, investigador en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona. "No obstante, hay que entender que este es el primero de los ensayos clínicos realizados y de momento solo conocemos resultados parciales de seis pacientes de los alrededor de 17 que participarán en el estudio". Balboa, quien también trabaja con células madre enfocadas a la producción de insulina cree que "tenemos que ser muy cautos y esperar a los resultados finales de este y otros ensayos clínicos en marcha".

Hasta el momento, Vertex no ha publicado aún ni una sola línea acerca del ensayo clínico en una revista médica. En parte, como veremos a continuación, porque no son los únicos en la carrera científica por ser los primeros en derrotar a esta patología. Está claro que el vencedor va a ganar mucho dinero: por costosa que pueda resultar esta terapia a un país desarrollado, siempre saldrá más económica que lidiar con las múltiples complicaciones de una enfermedad tan endiablada: pérdida de visión, fallo renal, amputaciones o problemas de salud mental.

¿Por qué es tan difícil?

La diabetes tipo 1 —nada que ver con la tipo 2, que se produce por sedentarismo o sobrepeso y es tratable con pastillas— es una enfermedad autoinmune. Por causas que la medicina aún está tratando de dilucidar, en parte genéticas y en parte ambientales, un día el organismo comienza a atacar a las células beta del páncreas, encargadas de producir la insulina que regula la glucosa en sangre. A partir de ahí, la enfermedad nunca mejora y resulta letal a menos que el paciente comience a inyectarse esa insulina de forma exógena.

El descubrimiento de la insulina hace cien años permitió a los diabéticos sobrevivir a su aciago destino. Los avances tecnológicos, con sensores epidérmicos o bombas de insulina inteligentes, han posibilitado un control de la enfermedad inimaginable hace años. Sin embargo, ningún descubrimiento médico había hecho atisbar la posibilidad de una cura. Hasta que llegó Douglas Melton.

"El día que se cure la diabetes, y esto lo vamos a ver, una de las personas que ganarán el Nobel de Medicina será Melton", dice Adrián Villalba, inmunólogo que trabaja actualmente en terapias con células madre contra la diabetes en el Institut Cochin de París y, como muchos otros en su disciplina, también diabético.

Los dos hijos de Melton desarrollaron de pequeños diabetes tipo 1; por suerte, su papá era un biólogo brillante y un científico dispuesto a todo por sus retoños. Durante 30 años, el estadounidense ha perseguido la maldición que golpeó a su familia para intentar acabar con ella. Impulsó del Departamento de Células Madre y Biología Regenerativa de la Universidad de Harvard y fundador de empresas biotecnológicas como Gilead —a la que debemos fármacos como Sovaldi, que permitió la cura de la hepatitis C, enfermedad que hace una década se consideraba incurable, o Truvada, que ha convertido al VIH en una patología crónica que ya no comporta una sentencia de muerte— o Semma Therapeutics, una de las primeras que puso en práctica la gran contribución de Melton a la medicina.

"Fue el primero en conseguir un protocolo para lograr que las células madre se transformen en beta", explica Villalba. Su start-up logró llevar la teoría de Melton a la práctica y logró hacer crecer esas células de islote pancreático capaces de detectar los niveles de glucosa y producir la insulina necesaria para equilibrarlos. Mientras tanto, Vertex había logrado un hito terapéutico con la fibrosis quística, una enfermedad genética que daña los pulmones y el aparato digestivo, matando a sus portadores apenas llegan a la edad adulta. Gracias a un tratamiento milagroso, Trikafta ha permitido aumentar la esperanza de vida de estos pacientes, reportando a la farmacéutica más de 17.000 millones de dólares en ventas desde su aparición en 2019. Así que ese mismo año reinvirtieron 950 de esos millones y compraron Semma.

Se habla de "cura funcional", porque el cuerpo del paciente seguiría teniendo la misma anomalía

En el mundillo, la búsqueda de un tratamiento definitivo contra la diabetes tipo 1 era una leyenda que, en los últimos años, iba volviéndose plausible. Con esta adquisición, Vertex demostró que el objetivo podía estar a tiro. Pese a todo, la apuesta por Semma era arriesgada, ya que esta terapia ni siquiera se había probado aún en humanos, solo en un par de cerdos. Los augurios tampoco eran positivos. Otras empresas que habían intentado seguir esta línea de investigación obtuvieron resultados agridulces.

En el pasado, otros han intentado curar la diabetes tipo 1 de muchas formas distintas, pero la enfermedad resultaba demasiado escurridiza. El trasplante de páncreas no es una opción porque, al operarlo, podrían liberarse el resto de enzimas tóxicas que componen este órgano tan peliagudo. Trasplantar los islotes desde un donante cadavérico —en realidad son necesarios dos cadáveres— también es problemático, porque el organismo de un diabético acaba atacando a estas células y habría que volver a trasplantar más adelante.

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Entonces llegaron las células madre y la posibilidad de una cura. En realidad se habla de "cura funcional", porque aunque el cuerpo del paciente seguiría teniendo la misma anomalía que lleva a su sistema inmune a acabar con las células beta, habría un grupo trasplantado de este tipo de células, creadas a partir de células madre y modificadas de algún modo para lograr evadir esa defensa y lograr producir insulina.

En Barcelona, Balboa ha logrado generar, a partir de células madre, células beta funcionales que responden a las subidas de glucosa produciendo insulina, incluso mejor que los islotes extraídos de donantes cadavéricos. "Estas células se asemejan mucho en sus 'especificaciones técnicas' a las célula beta que encontramos en el páncreas", explica. "Esto nos permite utilizarlas como una fuente renovable de células beta eficaces para transplantes, pero también como un banco de pruebas para entender los mecanismos moleculares de la diabetes y poder probar tratamientos en ellas".

El "momento penicilina" de la diabetes tipo 1

El principal problema que presenta la estrategia sigue siendo, precisamente, el de lidiar con el sistema inmune. A falta de una solución mejor, la única opción para probar la terapia era inducir a los pacientes a un estado de inmunosupresión farmacológica, para evitar tanto el rechazo al trasplante de células como el ataque del organismo.

¿Por qué Brian Shelton era un buen candidato para ser el primero en probar esta posible cura de la diabetes? "Era un paciente de 65 años con complicaciones y que estaba perjudicado, la terapia no era de uso compasivo, pero su estado de salud no era ideal", apunta Villalba, "entonces a estas personas sí que te puedes permitir inmunosuprimirlas. A un paciente estándar de diez años que llega al hospital porque orina muchísimo y ha perdido peso no puedes, porque la inmunosupresión implica muchísimos riesgos: nuestro sistema inmunitario, además de defendernos de patógenos nos protege de nuestras propias células tumorales... a esa edad es muy arriesgado".

Esta estrategia reduce muchísimo la cantidad de personas diabéticas susceptibles a ser curadas. Para solucionar esto, Vertex tiene en marcha un segundo ensayo clínico, bautizado VX-264, en el que las células a implantar irían insertadas dentro de ese dispositivo que las resguardaría del escrutinio inmune o de los ataques de los linfocitos. Por tanto, no sería necesaria la inmunosupresión y podría destinarse a pacientes de cualquier edad.

Si esto no diera resultado, la empresa biotecnológica —que tiene los bolsillos profundos— tiene otro as en la manga. El año pasado adquirieron por 320 millones a otra rival, ViaCyte, que estaba desarrollando una solución con la empresa de Emmanuelle Charpentier, premio Nobel por sus trabajos con el sistema CRISPR junto a Jennifer Doudna. Se trataría de usar el cortapega genético para desarrollar células hipoinmunes, es decir, capaces de ser trasplantadas sin llamar demasiado la atención de nuestro organismo para que no las elimine. Esto está siendo probado en otro ensayo clínico. Para rizar el rizo, la empresa de Doudna (Mammoth Biosciences) firmó también un acuerdo de 700 millones con Vertex para desarrollar un sistema de edición genética in vivo que se aplicaría a una "enfermedad seria", que "no ha sido desvelada". No es difícil adivinar cuál podría ser.

Es muy posible que el VX-880 sea, en efecto, capaz de curar la diabetes, pero nadie cree que vaya a ser el producto definitivo que llegue al mercado dentro de unos años. "Estas células son muy primitivas, nunca van a llegar a la clínica", dice Villalba, que lo compara con un momento como cuando Fleming descubrió la penicilina en una placa de Petri en 1928. Aún tuvieron que pasar 15 años de intensa investigación —y una guerra que la justificara— para que un estadounidense cualquiera pudiera adquirirla en una farmacia. "Hoy nadie toma penicilina, tomamos antibióticos mucho más desarrollados pero la idea biológica es la misma que la que desarrolló Fleming".

La ciencia para curar la diabetes tipo 1 —y de paso, abrir las puertas a la curación de otras enfermedades como la hemofilia A o enfermedades del tiroides— estaría en ese mismo punto. El concepto está cerca de ser probado, llega el momento de ver cómo puede mejorarse.

La carrera empresarial

Hace cinco años parecía que la cura estaría en un mano a mano entre Semma y ViaCyte. Hoy ambas son propiedad de Vertex, pero ni siquiera esto les garantiza llegar los primeros a la meta. Tampoco haberse hecho con los servicios en exclusiva del apóstol de la terapia celular, Doug Melton, que en 2022 se cogió una excedencia en Harvard para centrarse en este esfuerzo.

Al otro lado de la frontera, en Ontario, tienen a un rival que trabaja tan rápido como ellos por llegar a la cima. La biotecnológica Sernova inició un poco antes que ellos un ensayo clínico junto a la Universidad de Chicago. Este verano, en el mismo congreso de la ADA, anunciaron que cinco personas llevan al menos seis meses sin insulina tras haber sido sometidos a la terapia, de nombre Cell Pouch o bolso celular. Consiste en un dispositivo —redondo y de unos 60 milímetros de diámetro, el doble que una moneda de dos euros— que se implantaría de manera subcutánea en el abdomen. Allí directamente, mediante una inyección, se realizaría el trasplante de las células.

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El ensayo clínico de Sernova comenzó antes incluso que el de Vertex. Y de hecho, la primera paciente en recibir la terapia, una mujer en la cuarentena, lleva cerca de tres años sin necesitar insulina. Ella, y no Brian Shelton, sería realmente la primera persona en "curarse" de diabetes, pero a diferencia del cartero, su nombre o su historia no han trascendido. ¿Fue el reportaje del New York Times una hábil jugada de la farmacéutica de Boston para posicionar a su paciente cero como el primero ante la opinión pública? Es una pregunta interesante pero irrelevante, sin embargo, sirve para ilustrar que esta carrera ya no es solo cuestión de ciencia. Tras la ansiada cura de la diabetes también hay factores financieros, empresariales o de relaciones públicas.

Independientemente de quién llegue el primero a la meta y demuestre que la terapia funciona, necesitará resolver un par de detalles muy importantes antes de estar en condiciones de ofrecer el fármaco a millones de pacientes diabéticos en todo el mundo.

Lo que queda por delante

Estos ensayos clínicos concluirán entre 2024 y 2028, aunque si los resultados son positivos lo sabremos bastante antes. Incluso dando por bueno todo lo que ha salido hasta ahora sobre los prometedores resultados de la terapia celular, aún hay otros problemas que resolver. El primero y más importante es cómo lograr 'hackear' al sistema inmune para poder prescindir de la inmunosupresión. La idea que se antoja más probable es recubrir a las células con una nanopelícula que impida su detección. A decir verdad, ha habido varios intentos de encapsular las terapias celulares en los últimos años y no han sido demasiado esperanzadores.

Sin embargo, algo está cambiando. Sigilon Therapeutics, una pequeña biotecnológica fundada hace ocho años y centrada en crear precisamente este tipo de soluciones está cerca de obtener la aprobación de la FDA estadounidense para iniciar un ensayo clínico que ponga a prueba unas minúsculas esferas de alginato. La empresa sostiene que sus esferas podrían proteger mucho mejor a las células de islotes pancreáticos que una modificación genética, que además podría ser contraproducente al abrir la puerta a efectos indeseados. Pues bien, a finales de junio de este año, Sigilon fue adquirida por la multinacional farmacéutica Eli Lilly, que es por cierto la misma que hace un siglo empezó a fabricar masivamente insulina producida a partir de páncreas de cerdo.

Además, esto tendría otra ventaja. Al quitar el factor rechazo, podría crearse un único producto que serviría para cualquier diabético, no tendría que ser personalizado. "Esto permitiría que la producción de estas células fuera viable económica y logísticamente, ya que las ventajas de fabricarlas a gran escala un único producto para muchos pacientes reducirían los costes", dice Balboa.

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Otro problema, más sencillo de resolver, es dejar de utilizar células madre pancreáticas. De acuerdo con Villalba, "el siguiente paso, que Vertex ya tiene en mente es lograr reprogramar células de nuestra piel con los factores de Yamanaka", el premio Nobel japonés que descubrió cómo obtener células madre plenipotenciarias, es decir, capaces de ser convertidas en cualquier tipo de célula, sin cordones umbilicales o embriones. "Tomar células de la piel, reprogramarlas en células madre, diferenciarlas en células beta y trasplantarlas en un dispositivo para que no haya ataque autoinmunitario", resume.

Europa no está tan adelantada como estas empresas, aunque les sigue la pista. Villalba trabaja precisamente en un proyecto europeo, ISLET, que persigue desarrollar una terapia parecida "que además contenga células alfa, que son las que producen el glucagón, porque sabemos que la célula beta produce insulina de una forma mucho más regulada si tiene la célula alfa alrededor", explica. La financiación del proyecto es de ocho millones de euros, una limosna en comparación con lo que las empresas están invirtiendo al otro lado del Atlántico.

Y el último problema, no menos relevante, tiene que ver con su fabricación, comercialización y distribución. Hace un mes, Vertex anunció un acuerdo con el fabricante suizo Lonza para levantar una planta de producción específica en New Hampshire dedicada solo a terapias celulares contra la diabetes. Lo tienen muy claro. Aunque los científicos consultados están esperanzados por todo lo que está saliendo, no dejan de ser cautos. "Siempre vamos a tener la espada de Damocles de decir, ¿qué ocurre si dejan de funcionar a los diez años?", se pregunta el investigador español en París. "Pero si es así, me doy con un canto en los dientes porque lo veo bastante factible".

Otros incluso lo verían realista con un trasplante de células cada cinco años. Paul Knoepfler, biólogo experto en células madre y profesor en la Universidad de California Davis: "Puedo imaginarme de manera realista un futuro emocionante en el que a los diabéticos tipo 1 se les implanten subcutáneamente de 2 a 6 cápsulas celulares pancreáticas cada cinco años más o menos", escribía el año pasado a cuenta de la adquisición de ViaCyte por parte de Vertex, "lo que mantendría sus niveles de azúcar en sangre controlados de manera efectiva: esa es una visión audaz y que podría lograrse en una década".

"Mi sueño sería que, cuando un niño es diagnosticado con diabetes tipo 1, el endocrinólogo le diga: tengo buenas noticias"

El reportaje de Kolata contaba cómo Melton, tras observar con sus propios ojos los primeros resultados y flipar, se fue a cenar con su mujer e hijos —Sam y Emma, de ahí viene el nombre Semma— para contarles lo que había visto. Como padre, sabe lo duro que resulta un diagnóstico como el de la diabetes tipo 1, que condena a lo que más quiere en el mundo a toda una vida pinchándose, la posibilidad de un desmayo o un coma siempre presente, un riesgo más alto de sufrir un infarto. Después de 30 años buscando la salida a uno de los laberintos más enrevesados al que se ha enfrentado la medicina humana, aquella noche pudo sentarse junto a sus hijos y contarles, entre lágrimas y abrazos, que lo había logrado.

Este año, el científico participó en un seminario online y se permitió pedir un deseo al futuro: "Mi sueño sería que, cuando un niño es diagnosticado con diabetes tipo 1, el endocrinólogo diga: lo siento por ti y por tu familia, pero tengo buenas noticias para ti", explicaba, "Aquí en mi nevera tengo unas células que controlarán tus niveles de azúcar y tu cuerpo no las rechazará durante un largo tiempo, voy a inyectártelas en la barriga. ¡Y buena suerte, vuelve a la guardería!"

De momento es un sueño, concretaba Melton, "¿pero por qué no deberíamos aspirar a eso?"