Cristian Llach: "Todo lo que se ha hecho en neurociencia se tendrá que volver a repetir"

La psiquiatría, escribe Cristian Llach, "surge de un encuentro muy especial entre dos personas". Una de ellas padece un problema y la otra intenta comprenderla y, con suerte, ayudarla.

¿Pero quién ayuda al psiquiatra? Desde que terminó la pandemia —con su segunda, tercera y cuarta ola—, la única ola que aún hace temblar a los servicios de urgencia de los hospitales es la de salud mental, una crisis que aún está lejos de amainar. El número de depresiones o síndromes de ansiedad diagnosticados sigue al alza, los no diagnosticados más aún, los suicidios entre jóvenes aumentan cada curso, el consumo de antidepresivos (al alza desde hace dos décadas) sitúa a España en el podio de los países desarrollados y, de entre todas esas cosas, la que más crece es la sensación de que la psiquiatría está rota.

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Antonio Villarreal

Que la correlación entre el problema presentado y el tratamiento recetado está, cada vez más, cogida con pinzas. Que el ensayo y error con distintos principios activos carece de fundamentos clínicos. Que, a pesar de que cada vez más gente va a terapia, que los libros más vendidos en no-ficción son de psiquiatría (o pseudopsiquiatría) y que los políticos visibilizan esta crisis de salud mental como nunca antes, el problema sigue ahí.

Por supuesto, la psiquiatría sigue siendo necesaria, pero necesita mirarse a sí misma y replantearse muchos de sus axiomas. El año pasado, un trabajo analizaba los mecanismos moleculares de los antidepresivos para responder a la pregunta de por qué solo ⅓ de pacientes con depresión responden satisfactoriamente a estos tratamientos. Es la llamada hipótesis monoaminérgica, en la que se basa buena parte de la investigación sobre este trastorno y que se resume en que una depresión mayor puede ser consecuencia de una razón bioquímica, como que la serotonina o la noradrenalina estén bajas.

En su libro En el laberinto: guía ilustrada de psiquiatría (Planeta, 2023), este psiquiatra del Hospital Clínic de Barcelona aborda todos estos problemas y nos pone al día de en qué punto está el conocimiento de distintas patologías de la mente, o, como él prefiere denominarlas, del cerebro. Pero, además, Llach deja entrever algunas de las claves del tema que más le apasiona: la llamada nueva psiquiatría, en la que médicos como él persiguen poner patas arriba la actual disciplina con un descubrimiento que, de concretarse, sería de los más importantes realizados en neurociencia desde los tiempos de Ramón y Cajal.

Pero no adelantemos acontecimientos y volvamos al presente.

PREGUNTA. ¿Esta ola que vivimos de salud mental tiene también algo de contagioso? En el sentido de que, al estar rodeados de personas recientemente diagnosticadas, identificamos patrones y acabamos acudiendo al médico.

RESPUESTA. Al reducir el estigma, lo que hace parecer a esa disciplina algo tenebroso, oscuro, a lo que es mejor no acercarse, lo que resulta es que una enorme cantidad de la población, que se mueve en espectros de la enfermedad con trastornos leves, cada vez está tomando más la iniciativa de acudir, sobre todo a psicólogos. Los que son más moderados o graves también van a psiquiatras. En general, antes lo ignoraban o se centraban en otras cosas.

La pandemia, para mí, ha sido como un gatillo. Los medios han dirigido el foco de atención a los confinamientos, a qué estaba pasando a nivel mental. Esto ha sido un desencadenante de algo que tiene unos factores socioculturales que son claves y que venían de lejos.

P. ¿Qué es la nueva psiquiatría y por qué es tan necesaria?

R. Este es, sin duda, mi tema favorito; de hecho, en un par de meses me mudo a Toronto para seguir investigando. Actualmente, la psiquiatría se basa en observaciones de patrones de conducta, pensamientos y emociones, por tanto, no hay una analítica concreta que te permita decir si estás a un lado u otro de la línea. Esto permea a otros ámbitos de la medicina. Por ejemplo, la cefalea, el dolor de cabeza. Una vez descartas que haya un tumor o una meningitis, si uno tiene migrañas no hay ninguna prueba complementaria que la identifique, es siempre un diagnóstico clínico. Esto ocurre en muchos ámbitos de la medicina, y muchas enfermedades se manejan como la mayor parte de los trastornos psiquiátricos.

"En psiquiatría no hay una analítica que te diga si estás a un lado u otro de la línea"

Una vez dicho esto, la ciencia está avanzando de una manera impresionante, y lo mismo que el futuro de la medicina pasa por la medicina personalizada, el de la psiquiatría pasa por la psiquiatría de precisión. Básicamente, si yo ahora veo a un paciente cuya conducta me recuerda a un trastorno depresivo mayor, un obsesivo compulsivo o un estrés postraumático, le voy a tratar de la misma forma que he tratado al resto de los pacientes que tenían un patrón similar. Entonces, lo que se está promoviendo es poder tratar, no a grupos de pacientes con idénticos patrones, sino al paciente individual.

P. Para ello, habrá que poder distinguirlo de los otros.

R. Hay que obtener parámetros biológicos individuales, también interesarse por datos biográficos que aporten valor a la manera de tratar al paciente. Esto es importante porque en psiquiatría, incluso a nivel de investigación, en los ensayos clínicos que se hacen para ver si los fármacos son efectivos, al final se basan en unas evaluaciones que se administran antes y después del fármaco y donde se pregunta si ha mejorado su estado de ánimo. Observaciones. Y la idea es que se vaya avanzando a parámetros biológicos.

Es un paradigma que se llama endofenotipaje, y significa conocer la biología interna de cada paciente. Una vez conoces esos mecanismos biológicos, puedes dirigir mejor el tratamiento. Hasta ahora nosotros, al atacar patrones de conducta como una depresión mayor o una ansiedad, decimos que son epifenómenos. Es decir, que hay muchos trastornos biológicos que al final pueden desembocar en una conducta o unas emociones, pero no sabemos exactamente qué está ocurriendo ahí. Recuerda un poco a la Edad Media con las infecciones, las trataban como podían mientras que hoy sabemos si esa fiebre la produce un meningococo, un estreptococo, un virus o un proceso oncológico. En psiquiatría estamos un poco así, estamos viendo fiebre y ahora toca ver qué la está causando.

P. Pero es difícil encontrar esos marcadores, ¿no? Por ejemplo, alguien desarrolla una depresión tras perder a un ser cercano, por una causa exógena, ¿de qué modo deja eso un rastro en nuestro organismo? ¿Cómo lo distinguimos del luto en un análisis clínico?

R. El ambiente y la genética hablan entre ellos, es un discurso continuo. Y sabemos que mediante la psicoterapia, es decir, mediante la conversación, se producen cambios biológicos en el cerebro. Eso está demostrado por resonancia magnética, estudios estructurales, metabólicos... Entonces, ¿qué ocurre? Que incluso hablar y reflexionar sobre las emociones, conductas y pensamientos implica cambios en el cerebro respecto a gente que no ha hecho psicoterapia. Esto quiere decir que cualquier cosa que hagamos tiene un componente ambiental y un componente biológico.

"Incluso hablar y reflexionar sobre las emociones, conductas y pensamientos implica cambios en el cerebro"

Con respecto a los factores exógenos, nosotros hablamos de un modelo de vulnerabilidad-estrés. El cerebro tiene una cierta vulnerabilidad y, en función del estrés al que se exponga, esta vulnerabilidad va a ser suficiente o no. Está claro que una persona que haya nacido en un nivel socioeconómico bajo tendrá más impactos que otra que haya nacido en la Zarzuela, por ejemplo. Y, con cada impacto, habrá personas que sean capaces de defenderse y otras que acaben cayendo en un episodio depresivo, en un ataque de pánico o en un brote psicótico. En esas personas es donde en un futuro tendrá más sentido aplicar la psiquiatría de precisión y la medicina personalizada. Más que en trastornos, digamos, leves.

P. ¿En esa psiquiatría personalizada, los fármacos están ya a la altura de las investigaciones? ¿O seguimos dependiendo de las mismas moléculas que hasta ahora?

R. Voy a darle dos ejemplos, uno que es presente y el otro que es futuro, espero que próximo. El presente es la fármacogenética, es decir, genotipas los polimorfismos que hay en un sistema de enzimas biológico que es el citocromo P450. Esto es un sistema de enzimas que se encuentra en el hígado y que va a metabolizar los fármacos. En la población hay metabolizadores rápidos, lentos, superlentos, etcétera. Entonces, si uno genotipa el P450 y otros sistemas enzimáticos en pacientes individuales, va a ser capaz de prever si un fármaco le va a sentar bien, muy bien, mal, o si se le va a acumular en el cuerpo y va a ser muy malo para él. Hoy en día, nosotros usamos esto, pero hay que mejorar, porque, si no estamos con ensayo y error, estamos probando fármacos sin saber si esa persona individual va a reaccionar como todo el grupo a un antipsicótico. Porque a lo mejor en todo el grupo el que usamos en primer lugar es la risperidona, porque generalmente es el ha funcionado mejor. Bueno, pues, si tú haces un análisis farmacogenético a un paciente individual, eso te permitirá saber si ese paciente va a reaccionar mejor o peor al fármaco.

P. El ejemplo del futuro entiendo que pasa por los exosomas, que es su línea de investigación. ¿En qué consisten y por qué pueden transformar lo que sabemos de la psiquiatría?

R. El campo de estudio basado en lo que llamamos vesículas extracelulares o exosomas, que es lo que voy a desarrollar en Toronto, yo creo que va a ser el futuro de la psiquiatría.

"Los exosomas nos abren esa puerta al cerebro: de hecho, se les llama biopsia líquida"

Supongamos a alguien con un trastorno bipolar o una esquizofrenia refractaria a todos los tratamientos, que recae con mucha facilidad, un caso muy grave. Este tipo de pacientes pueden tener muchos tipos de alteraciones biológicas. Lo que se ha hecho hasta ahora es poner a todos estos pacientes juntos, hacer ensayos clínicos con diversas moléculas y se ha visto que la mayor parte no son tan efectivas. ¿Por qué? Porque estás poniendo a pacientes que se comportan de manera parecida, pero, al final, las biologías pueden ser muy diferentes. ¿Qué ocurre, acaso hay una disfunción mitocondrial? ¿Hay un déficit en la captación de glucosa a nivel de neurona? ¿O hay un estado de inflamación cerebral en concreto de ese paciente que nos está dificultando la recuperación? Lo ideal para saber qué sucede sería hacer una biopsia del cerebro, pero esto, evidentemente, no se puede hacer. Pues, en este caso, los exosomas nos abren esa puerta al cerebro: de hecho, se les llama biopsia líquida.

¿Un poco de contexto?

Los exosomas no son algo nuevo. De hecho, si en 2013 James Rothman, Randy W. Schekman y Thomas C. Südhof ganaron el Nobel de Medicina fue precisamente por el descubrimiento de que, cada célula, para comunicarse con otras, envía moléculas con información en unos pequeños paquetes: las vesículas extracelulares. En un principio, nadie prestó excesiva atención a estas vesículas, e incluso se pensó que eran algo parecido a una excreción. Estos tres investigadores, entre otros, descubrieron los principios moleculares que dictan la entrega de información entre células y cómo estos exosomas están implicados en distintos procesos fisiológicos, como la liberación de hormonas o citoquinas inmunes para luchar contra agresiones.

O, lo que es lo mismo, cuando el sistema de vesículas extracelulares falla por algún motivo, las enfermedades suceden.

Ahora, una vez comprendida mejor su importante función, muchos investigadores —entre ellos Llach— están empezando a evaluar estas vesículas como herramientas diagnósticas e incluso terapéuticas.

R. Estas vesículas atraviesan la barrera hematoencefálica y van a la sangre. Ahora, en estos últimos años, estamos aprendiendo a separar los exosomas que vienen del cerebro de los que vienen de otras partes. Estos exosomas proceden de las neuronas y otras células cerebrales. Los aíslas, liberas su contenido y lo analizas, y esto te va a dar pistas de lo que está ocurriendo, en vivo y en directo, en el cerebro. Ahí sí vamos a ser capaces de saber si tenemos que tratar a un paciente con un antiinflamatorio, un antidiabético o un potenciador de la función mitocondrial, sin confundirte con lo que está pasando en otras partes del cuerpo, que es lo que ocurría hasta ahora.

En cierto modo, todo lo que se ha hecho en neurociencia se tendrá que volver a repetir, porque seremos capaces de mirarlo solo enfocando al cerebro y no el resto del cuerpo.

P. ¿Cómo se recogen esas vesículas?

R. Lo interesante es que es poco invasivo, se hace una extracción de sangre periférica. Es como ir a hacer una prueba para analizar el tiroides, muy fácil. Ahora mismo, las técnicas para identificar y analizar esos exosomas son dificultosas y algo caras, pero es como todo, se irán desarrollando nuevas metodologías que irán abaratando costes. Cuando sea accesible para todo el mundo será una herramienta superútil porque los psiquiatras podremos pedir un endofenotipaje del paciente.

P. Aparte de esta, ¿qué otras vías hay en marcha ahora mismo para alcanzar esa nueva psiquiatría y adaptar a nuestra época muchos de esos procesos que llevan años sin revisarse?

R. Yo, por ejemplo, he escogido tirar por aquí porque creo que es lo que va a tener más futuro. Algo que echo en falta aquí en España es que se haga un plan, por ejemplo, para ofrecer una recopilación de datos de salud mental a nivel nacional. En países nórdicos como Islandia, donde tienen prácticamente analizados a todos los pacientes, investigar con base en ello es superfácil. Aquí, si un hospital quiere hacer un estudio, tiene que ser siempre partiendo de cero: es decir, abres el Excel y vas apuntando a los pacientes con los parámetros que tú quieras, eso es una pérdida de tiempo brutal. Claro, estas bases de datos no se comparten en hospitales porque encima hay un punto de competitividad. Y porque no hay una estrategia nacional.

P. Bueno, pero eso no pasa solo en psiquiatría, sino en cualquier campo de investigación.

R. Dicho lo cual, y respondiendo a su pregunta, ahora se está investigando mucho sobre fármacos antipsicóticos, para que, en lugar de ser pastillas diarias, sean inyecciones que cada vez duran más. Hasta ahora había una inyección mensual, hace poco se pasó a tres meses y ahora la última es cada seis meses, es un gran avance que tiene que ver con la cinética del fármaco.

Después, hay mucho campo de investigación sobre la estimulación cerebral profunda o ECP. Típicamente la gente lo conoce con el párkinson, pero ahora se está entrando también con resultados muy buenos en esquizofrenia, depresión e incluso hay algún estudio en conducta alimentaria, en anorexia. Y, como siempre, la investigación va identificando nuevas dianas potenciales en cuanto a receptores neuronales. En la esquizofrenia, por ejemplo, clínicamente ha imperado el paradigma de la dopamina y ahora, recientemente, la farmacéutica, que siempre va unos años más tarde que la investigación básica, está virando más hacia el glutamato, el sistema glutamatérgico. Ahora los fármacos van a ir más hacia allí. Movimiento hay siempre, pero creo que el tema de los exosomas va a ser una pequeña revolución.