El secreto de la longevidad de los óvulos: revelan cómo sobreviven y abren la puerta a entender la infertilidad

La existencia de generaciones futuras depende de que la reserva finita de óvulos inmaduros (ovocitos) sobreviva durante muchos años sin sufrir daños. El proceso por el cual logran esta hazaña de longevidad, de hasta casi medio siglo en el caso de los seres humanos, ha sido un misterio poco estudiado.

Ahora, un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona ha descubierto en modelos animales un nuevo mecanismo que explica cómo los ovocitos permanecen en perfectas condiciones durante décadas sin sucumbir al desgaste que provocaría el fracaso en otros tipos celulares. Los hallazgos, que se han publicado este martes en Cell, representan una nueva frontera para explorar las causas inexplicables de la infertilidad.

El estudio se centra en los agregados de proteínas, que son grupos de proteínas mal plegadas o dañadas. Si no se controlan, estas sustancias nocivas se acumulan en el citoplasma y tienen efectos altamente tóxicos. Se sabe que los agregados de proteínas se acumulan en las neuronas y sus efectos se han relacionado con varias enfermedades neurodegenerativas. Por lo general, las células manejan los agregados descomponiéndolos con enzimas especializadas. También pueden dividirse en dos nuevas células, concentrando los agregados en una de las células, sin afectar a la otra.

Pero los ovocitos no son como las otras células. Su larga vida significa que no pueden disipar sustancias tóxicas a través de la división celular. Descomponer constantemente los agregados de proteínas es una estrategia inviable, ya que requiere usar mucha energía que puede no estar disponible. Los ovocitos también donan todo su citoplasma a un embrión tras fusionarse con un espermatozoide, por lo que prefieren reducir su actividad metabólica, una estrategia que evita generar subproductos que puedan dañar el ADN materno y comprometer el éxito reproductivo. Esto hace que los ovocitos sean particularmente sensibles a los efectos de las proteínas mal plegadas o dañadas.

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Sin embargo, "a diferencia de las decenas de miles de artículos sobre la agregación de proteínas en las neuronas, cómo los ovocitos de los mamíferos se enfrentan a la agregación de proteínas está esencialmente sin estudiar, a pesar de tener el mismo problema de ser longevos y no dividirse", explica la Dra. Elvan Böke, jefa de grupo de Biología de Ovocitos y Latencia Celular del Centro de Regulación Genómica y coautora del estudio. "Queríamos explorar cómo los ovocitos lidian con estas proteínas mal plegadas o dañadas", añade la investigadora.

"Equipos de limpieza" patrullando

El encargado de dirigir este análisis dentro del grupo de Böke ha sido el investigador posdoctoral Dr. Gabriele Zaffagnini, que comenzó recolectando miles de ovocitos inmaduros, óvulos maduros y embriones en estado de desarrollo temprano de ratones. Usando tintes especiales, observaron cómo se comportan los agregados de proteínas en tiempo real utilizando una técnica de imagen especial. También utilizaron la microscopía electrónica para observar los detalles nanoscópicos dentro de las células. Un estudio que ha tardado cinco años y medio en completarse.

Descubrieron estructuras especiales en los ovocitos a las que llamaron conjuntos vesiculares endolisosomales, o ELVA por su acrónimo en inglés. Estas estructuras (hay unas 50 por cada ovocito) deambulan por el citoplasma, donde capturan y retienen los agregados proteicos, haciéndolos inofensivos. Las células tienen estructuras subcelulares conocidas como orgánulos, que realizan trabajos muy parecidos a los de un órgano en el cuerpo. Los autores del estudio conceptualizan los ELVA como un "superorgánulo" porque es una red de muchos tipos diferentes de componentes celulares que trabajan juntos como una sola unidad.

El estudio ha hallado un momento crucial durante la etapa de maduración del ovocito: cuando un ovocito se convierte en un óvulo maduro, preparándose para la ovulación y la posible fecundación. Durante esta etapa, se observó que los ELVA se mueven hacia la superficie de la célula y descomponen los agregados de proteínas, esencialmente limpiando el citoplasma en profundidad. Esta es la primera observación de la singular estrategia que emplean los ovocitos para deshacerse de los agregados de proteínas.

El investigador posdoctoral explica que un ovocito debe donar todo su citoplasma al embrión en el momento de la fecundación, por lo que no puede permitir que se acumule basura, lo que supondría un riesgo existencial para su función. En ese sentido, los ELVA son como una sofisticada red de eliminación de residuos o un "equipo de limpieza que patrulla" por el citoplasma para asegurarse de que no haya agregados flotando libremente. Los ELVA mantienen estos agregados en un ambiente confinado hasta que el ovocito esté listo para deshacerse de ellos de una sola vez. Es una estrategia eficaz y eficiente desde el punto de vista energético.

Zaffagnini resume a El Confidencial lo que suponen sus hallazgos: “Hemos descubierto un nuevo mecanismo celular para la defensa contra agregados de proteínas en los óvulos. Este mecanismo se basa sobre un nuevo compartimento celular, al que nos gusta llamar superorgánulo porque es un conjunto de componentes (orgánulos) celulares, que juntos hacen algo más que separados. Es como decir que hemos descubierto una célula con un nuevo órgano que cumple una nueva función”.

Agregados de proteínas contribuyen a la infertilidad

La fertilidad disminuye con la edad, y la mala calidad de los ovocitos es la principal causa de infertilidad femenina. Las tasas mundiales de infertilidad también están aumentando, siendo el retraso de la maternidad uno de los factores que contribuyen. Comprender cómo los ovocitos se mantienen sanos y qué hace que estas estrategias fallen con la edad es fundamental para comprender las causas inexplicables de la infertilidad y abrir nuevas vías de tratamiento.

Los hallazgos del estudio sugieren que la presencia de agregados proteicos podría interferir con la calidad tanto del óvulo como del embrión. Los autores del estudio eliminaron la capacidad de los ELVA para degradar los agregados de proteínas durante el proceso de maduración de los ovocitos. Este experimento condujo a la formación de óvulos defectuosos. Cuando el equipo científico obligó a los embriones a heredar proteínas agregadas, 3 de cada 5 (60%) no lograron completar etapas muy tempranas de desarrollo.

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Para Zaffagnini, que este estudio pueda ayudar a generar nuevas terapias en un futuro contra la infertilidad “sería lo ideal”, pero aclara que aún no lo saben si tendrá esta consecuencia, “pero investigaremos en esa dirección”.

La Dra. Böke concluye que "históricamente, muchos estudios se han centrado en un pequeño aspecto: por qué disminuye la calidad de los ovocitos, que son la meiosis y la euploidía. Un estudio reciente de once mil transferencias de embriones demostró que la disminución de la fertilidad femenina con la edad está muy influenciada por otros factores aún desconocidos. Nuestro estudio abre una dirección futura fascinante para explorar si la degradación de proteínas y los problemas con la forma en que se regulan en los ovocitos podrían explicar el deterioro de la salud embrionaria relacionado con la edad".

Prevención del alzhéimer

Otro tipo de célula longeva que no se divide, pero que tiene que lidiar con agregados de proteínas son las neuronas. La acumulación de sustancias nocivas en estas células está relacionada con el desarrollo de varios tipos de enfermedades neurodegenerativas, incluido el alzhéimer.

¿Podrían existir compartimentos similares a ELVA también en neuronas y otros tipos de células? El estudio abre la puerta a futuras vías de investigación más allá del campo de la reproducción.

En este sentido, Zaffagnini señala que “el descubrimiento de cómo los óvulos se defienden contra la agregación de proteínas abre interesantes perspectivas para el futuro: ¿y si pudiéramos emplear el mismo mecanismo en otras células longevas que son sensibles a la agregación, como las neuronas? Desde luego la posibilidad es fascinante, investigaremos en esa dirección”.

Reacciones al estudio

Expertos que no han participado en este estudio valoran positivamente su ejecución y los resultados del mismo en declaraciones a la agencia SMC España.

Antonio Urries, director de la Unidad de Reproducción Asistida del Hospital Quirónsalud de Zaragoza y presidente de la Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción (ASEBIR), señala que "este artículo es muy interesante ya que demuestra cómo la presencia de ciertos agregados proteicos en el citoplasma de los óvulos puede originar mala calidad ovocitaria y embriones con baja probabilidad de generar embarazo, incluso aun teniendo una carga genética correcta".

Por su parte, la embrióloga Rocío Núñez Calonge destaca que “el estudio es muy bueno, muy bien documentado tanto en la experimentación como en los estudios previos, y con imágenes muy claras”. Asimismo, subraya a la agencia SMC España que "abre una interesante vía futura de estudio para explorar si la degradación de proteínas y su mala regulación podría explicar el deterioro de la calidad ovocitaria relacionado con la edad".

“No obstante, existen aún numerosas dudas, que los mismos autores se plantean. ¿Podrían existir compartimentos similares a ELVA en otros tipos de células? Se ha postulado que podría ocurrir un mecanismo similar en las neuronas. Pero la forma en que estas células longevas, ovocitos y neuronas, transportan sus agregados de proteínas a compartimentos especializados y regulan su degradación, y si realmente esto sucede en las neuronas, siguen siendo futuras vías de investigación por explorar”, aclara.

Además, apunta a la principal limitación del análisis, “que se ha estudiado en ovocitos de ratón y hay que comprobar si realmente ocurre lo mismo en humanos. En el artículo se compara con las neuronas porque comparten la similitud con los ovocitos de no dividirse y ser longevas, pero el objetivo del estudio y en lo que se centran es en los ovocitos y en su futura aplicación en los casos de infertilidad femenina. No entraría, como en el caso de la nota de prensa, a hablar de alzhéimer. De hecho, en el artículo ni siquiera lo mencionan”.

La ciencia mira a las mujeres

Reflexionamos con Zaffagnini sobre si esta investigación es resultado de que la ciencia haya comenzado a atender más a la salud femenina, a lo que responde: "¡Absolutamente!".

"La ciencia se está enfocando cada vez más en los que son los aspectos únicos de la biología femenina, y por esto se están descubriendo cosas muy interesantes. Hasta ahora los óvulos han sido un tipo celular muy poco estudiado en comparación a otras células, en gran parte debido a que hay pocos, no es fácil aislarlos y no se reproducen en cultivo", señala.

"Mirando donde otros no habían mirado antes, siempre se descubren cosas nuevas y diferentes de lo que ya se sabía, como en este caso", concluye.