¿Por qué las mujeres son más propensas a sufrir enfermedades autoinmunes?

Los avances en la medicina centrada específicamente en la mujer están siendo muy relevantes en los últimos años. Una de las preguntas más frecuentes que se plantean en este ámbito desde hace más de medio siglo es el motivo por el que las mujeres son más propensas a tener enfermedades autoinmunes que los hombres. La respuesta, que acaba de publicarse en la prestigiosa revista Cell, podría deberse al recubrimiento molecular que, normalmente, se encuentra en la mitad de los cromosomas X de las mujeres. Y que no se encuentra en los de los hombres: los embriones masculinos y femeninos cuentan con 22 pares idénticos de cromosomas, pero el par 23 es diferente. Mientras que las mujeres disponen de dos cromosomas X, los varones disponen de uno X y uno Y, que llevan al desarrollo de sus órganos sexuales.

Las cifras hablan por sí solas: alrededor del 80% de este tipo de enfermedades se producen en mujeres. Aparecen cuando nuestras defensas atacan por error a las células sanas de los órganos y tejidos del cuerpo. Las más conocidas son la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide, la psoriasis, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, el lupus y la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Sjögren, la miastenia gravis y la enfermedad celiaca, entre otras.

Previamente, se había teorizado sobre que los responsables de que las mujeres sufran más enfermedades de este tipo eran las hormonas sexuales y la regulación genética defectuosa del cromosoma X. Pero la nueva teoría, desarrollada por Howard Chang, dermatólogo y genetista molecular de la Universidad de Stanford (Estados Unidos), apunta a que se debe al recubrimiento del cromosoma, formado por una mezcla de ARN y proteínas.

En los humanos, la inactivación de este cromosoma reprime la actividad de un cromosoma X en las células XX, haciendo que su dosis de genes ligados al cromosoma X sea igual a la de las células XY típicas de los hombres. El proceso es muy físico: largas hebras de ARN -denominadas XIST- se enrollan alrededor del cromosoma, como si fueran velcro, atrayendo a docenas de proteínas que forman estructuras complejas que amordazan, de manera efectiva, a los genes en el interior.

Sin embargo, no todos los genes son silenciados: se cree que aquellos que escapan a la inactivación de X son la base de varias enfermedades autoinmunes, tal y como se ha observado en esta investigación, realizada en ratones transgénicos y en células de pacientes con estas enfermedades. Además, como se descubrió en 2023, la propia molécula XIST puede iniciar respuestas inmunes inflamatorias.

El propio Chang, hace diez años, se dio cuenta de que muchas de las proteínas que interactúan con XIST eran objetivos de los autoanticuerpos, unas moléculas del sistema inmune que funcionan de manera equivocada, atacando a las células y causando inflamación crónica y otros daños. Dado que XIST se expresa normalmente solo en las células XX, era lógico pensar que los autoanticuerpos que atacan a las proteínas asociadas a XIST suponen un mayor problema en mujeres que en los hombres.

Demostrado en ratones

Para demostrarlo, Chang y su equipo utilizaron ratones macho, que no expresan XIST. Mediante técnicas de bioingeniería, lograron que estos ratones produjeran un tipo de XIST que no silenciaba la expresión de los genes, pero que formaba los característicos complejos formados por ARN y proteínas.

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A continuación, se indujo a los ratones una enfermedad similar al lupus y se descubrió que aquellos que expresaban XIST tenían niveles de autoanticuerpos más elevados que los que no expresaban esta molécula. Sus células inmunitarias también mostraron los niveles más elevados de alerta, que es un signo de predisposición a ataques autoinmunes. Y mostraron un mayor daño en los tejidos.

Un dato relevante es que estos mismos autoanticuerpos también se han identificado en muestras de sangre de pacientes con enfermedades autoinmunes. Esta constatación podría impulsar el uso de pruebas de diagnóstico dirigidos a los autoanticuerpos, que podrían mejorar tanto el diagnóstico como el manejo y tratamiento de este tipo de enfermedades, beneficiando a millones de pacientes en todo el mundo.