Descubren un posible origen de la ELA y (por casualidad) una de las causas del envejecimiento

Hasta ahora, se había estudiado cómo un tipo de estrés muy concreto podía ser una causa del envejecimiento humano. “Se sabía que el estrés nucleolar era más frecuente en tejidos envejecidos y había estudios en modelos simples, como la levadura, donde perturbar el nucleolo reducía la esperanza de vida”, explica a El Confidencial el investigador Óscar Fernández-Capetillo. Pero ahora, por “primera vez” y por pura serendipia, se ha demostrado en un mamífero adulto “que inducir estrés nucleolar acelera el envejecimiento”, señala el científico, que es jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

En realidad, un equipo liderado por Fernández-Capetillo estaba estudiando un origen de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad en la que las neuronas responsables del movimiento comienzan a morir y se pierde progresivamente el control de los músculos, hasta un desenlace fatal. Hoy por hoy, se desconocen las causas de la enfermedad neurodegenerativa, y no hay un tratamiento eficiente para ella.

Los resultados de esta investigación, que se han publicado este viernes en Molecular Cell, han identificado en modelos animales que la acumulación de las conocidas como “proteínas basura” es una causa de envejecimiento y también posible origen de la ELA.

Un origen de la ELA y el alquitrán que bloquea el ARN

Vayamos por partes con los resultados de la línea de investigación primigenia. El nuevo estudio, con la investigadora Oleksandra Sirozh como autora principal, aporta la primera evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de ELA (la ELA familiar) es la acumulación en las neuronas motoras de las conocidas como “proteínas basura”: proteínas sin ninguna función que se acumulan indebidamente e impiden el funcionamiento correcto de la célula.

En concreto, estas proteínas no funcionales que se acumulan son proteínas ribosomales, que normalmente constituyen los ribosomas, factorías moleculares encargadas de la producción de proteínas.

Así, este estudio aporta una nueva hipótesis para entender el origen de la ELA, al sugerir que tiene un origen similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales (en el caso de la ELA, este problema está restringido a las neuronas motoras).

La mayoría de pacientes de ELA hereditario comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. Esta mutación deriva en la producción de unas proteínas —o péptidos— tóxicas ricas en el aminoácido arginina. En un trabajo anterior, el grupo de Fernández-Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué estos péptidos son tóxicos. La razón es que estas toxinas se pegan al ADN y el ARN “como si fueran alquitrán”, lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos.

Así, al no poder completar su ensamblaje, la célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas, describe el investigador del CNIO. Estas proteínas acaban colapsando los sistemas de limpieza celular, lo que finalmente deriva en la muerte de las neuronas motoras.

Para los autores, este trabajo sugiere por primera vez una similitud entre la causa de la ELA y otro tipo de enfermedades conocidas como ribosomopatías, también asociadas a la acumulación de proteínas ribosomales disfuncionales de manera generalizada en todas las células del cuerpo humano.

Vía de tratamiento contra la ELA

A partir de este hallazgo, el grupo del CNIO ha explorado una vía de solución. Dado que el problema es el exceso de basura ribosomal, exploramos estrategias para que las células produzcan menos ribosomas, detalla Fernández-Capetillo. Para lograrlo, hay que apagar con manipulación genética y farmacológica dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro, comprobando que, en efecto, al producir menos basura, la toxicidad se reduce.

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No obstante, Fernández-Capetillo matiza que estos resultados deben ser interpretados con prudencia. De momento, estos experimentos simplemente indican la posible existencia de vías que no se habían explorado para buscar tratamientos contra la ELA. “Debemos encontrar maneras de reducir la producción de ribosomas para que disminuya la basura, pero garantizando un número suficiente para el funcionamiento correcto de las células”, apunta.

Una nueva (e inesperada) causa de envejecimiento

Además de la conclusión de la ELA, el estudio también ha abierto un nuevo frente en un área distinta, la investigación del envejecimiento. Los autores describen un nuevo factor causal del proceso de envejecimiento: el estrés nucleolar, un concepto que engloba las alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos, encargados de la producción de ribosomas.

“En nuestro trabajo reportamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en las células animales, y aportamos evidencias directas de que este tipo de estrés acelera el envejecimiento en mamíferos”, afirma Vanesa Lafarga, coautora correspondiente del estudio.

El nucléolo es el componente celular donde se sintetizan los ribosomas. En las últimas décadas, se ha observado que una de sus funciones es también detectar situaciones de estrés en la célula, como daño en el ADN o falta de nutrientes. El estrés nucleolar puede acabar alterando la producción de proteínas, y sus factores desencadenantes son un área muy activa de investigación.

En realidad, este segundo hallazgo reflejado en el nuevo trabajo fue una serendipia. En el trabajo original generaron animales que expresan en todo el organismo la toxina encontrada en pacientes de ELA, lo que les indujo un fuerte estrés nucleolar, pero también observaron, de manera inesperada, que estos animales envejecían muy rápido.

“En un primer momento”, el descubrimiento fue “inesperado”, señala Fernández-Capetillo, “pero nuestro laboratorio tiene ya una trayectoria en la biología del envejecimiento, y rápidamente nos pusimos manos a la obra a intentar explicar lo que observábamos”.

Las proteínas basura aceleran el envejecimiento

Basándose en sus estudios previos, comprobaron que este envejecimiento también se debía a la acumulación de proteínas ribosomales no funcionales: así, cuando a los animales se les administraba un fármaco que reduce la tasa de producción de ribosomas, su esperanza de vida se duplicaba.

El medicamento en cuestión es “un viejo conocido para las investigaciones en envejecimiento, llamado rapamicina”, indica el investigador del CNIO. Como curiosidad, la rapamicina se llama así en honor a los Rapa Nui, los indígenas de la Isla de Pascua, “y esto se debe a que la droga es un producto natural aislado en 1972 en dicha isla”.

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De este modo, ya “están cerca” de concluir definitivamente que las proteínas basura aceleran el envejecimiento en humanos, “es algo en lo que estamos trabajando activamente. Además, estudios hechos por otros laboratorios en diversos sitios del mundo están llegando a conclusiones similares, o que al menos son consistentes con la nuestra”.

Y, de la misma manera que han abierto una vía para tratar la ELA, el investigador considera que los hallazgos también tienen un gran potencial para frenar el envejecimiento, “pero como una vez dijo un gran físico: ‘Es difícil hacer predicciones, especialmente del futuro”. “No queda otra que seguir investigando, y tratar de ver cuál es el potencial terapéutico que abre esta nueva vía”, apostilla.