¿Hemos encontrado finalmente el bálsamo de Fierabrás? ¡Esta inyección parece servir para todo!

En uno de los capítulos más conocidos de El Quijote, nuestro protagonista, habiendo salido malparado de una escaramuza, pide a Sancho Panza que le traiga aceite, vino, sal y romero, ingredientes con los que elaborará el bálsamo de Fierabrás, remedio mágico cuya receta el hidalgo asegura conocer. Cuando su escudero pregunta de qué se trata, Don Quijote le responde "es un bálsamo de quien tengo la receta en la memoria, con el cual no hay que tener temor a la muerte, ni hay que pensar en morir de herida alguna".

Pronto, Sancho descubre que esa panacea que ha sanado las heridas del caballero andante no iba a tener en él un efecto similar: "Comenzó a desaguarse por entrambas canales", escribió Cervantes, en español contemporáneo: tuvo al mismo tiempo vómitos y diarrea por efecto del "salutífero bálsamo". Tras esto, no solo no quedó restablecido como Don Quijote, sino que "sudaba y trasudaba con tales parasismos y accidentes, que no solamente él, sino que todos pensaron que se le acababa la vida. Duróle esta borrasca y mala andanza casi dos horas, al cabo de las cuales no quedó como su amo, sino tan molido y quebrantado que no se podía tener".

El célebre bálsamo, que prometía sanar o revertir cualquier herida o problema de salud, surge de las canciones de gesta francesas de la Baja Edad Media. El gigante sarraceno Fierabrás y su padre, el emir Balante, arrasaron Roma y de allí sustrajeron dos barriles traídos de la mismísima Jerusalén, que contenían el ungüento empleado en la sepultura de Jesús.

La búsqueda de una panacea, un remedio universal contra cualquier mal, es consustancial a la historia de la medicina, desde la Antigüedad y hasta la época actual. Pero de repente, algo muy parecido ha aparecido justo cuando nadie parecía estar buscándolo.

Una sorpresa en Dinamarca

Si uno se detiene a mirar el prospecto del medicamento de moda en todo el mundo, el antidiabético Ozempic —también conocido como Wegovy cuando es indicado contra la obesidad, pero basado en el mismo compuesto, la semaglutida— observará que sus efectos adversos son muy parecidos a los del bálsamo de Fierabrás: náuseas, diarrea, vómito, dolor abdominal, dolor de cabeza, fatiga, mareo...

Pero hay una diferencia: la semaglutida es real y ha inspirado la investigación de muchos otros compuestos análogos, agonistas del receptor GLP-1, encargado de transmitir al cuerpo cuándo debe fabricar más insulina —y que esta pase del torrente sanguíneo a generar energía dentro de la célula— o bloquear el glucagón, la hormona que provoca el efecto contrario y aumenta la concentración de glucosa en sangre.

Los primeros estudios con el GLP-1 no estaban relacionados en absoluto con la diabetes o con la obesidad, sino con la úlcera duodenal. Sin embargo, poco a poco fueron relacionando la actividad de este receptor —hallado de forma natural tanto en las células beta del páncreas como en el cerebro— con los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, como el bálsamo de Fierabrás, no podía administrarse a los pacientes de forma directa debido a sus severos efectos secundarios. Por fin, en 1998, los laboratorios daneses Novo Nordisk desarrollan la liraglutida, que tras años de desarrollo fue aprobada en Europa y vendida en España bajo el nombre comercial de Saxenda.

Antes, en 1992, la farmacéutica Eli Lilly, había aislado una molécula capaz de incidir sobre este receptor: la exenatida, que poco después se convertiría en el primer fármaco de este tipo (agonistas del receptor GLP-1) aprobado para tratar la diabetes tipo 2.

Adrián Villalba, investigador en el Institut Cochin de la Université Paris Cité, dedicó su tesis doctoral a estos precursores de la semaglutida. Como explica a este periódico, una de las sorpresas de Exenatide "fue que se observó que los pacientes con diabetes tipo 2 en fases avanzadas no solo no necesitaban insulina ni otros antidiabéticos, sino que además perdían mucho peso", explica Villalba. "Al principio se creía que se debía a la mejora de la insulinorresistencia, y era lógico pensar esto porque sabemos que algunos pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad o sobrepeso pierden mucho peso cuando se mejora la resistencia a la insulina", por ejemplo tras someterse a una cirugía bariátrica. "Sin embargo, con el tiempo se observó que también tiene efecto sobre otros tejidos más allá del páncreas, que no todo se debía a la estimulación de las células productoras de insulina".

De la diabetes a todo lo demás

El hecho de que este tipo de fármacos tuvieran en el tratamiento de la diabetes tipo 2 su puerta de entrada regulatoria ha facilitado mucho que ahora puedan ser empleados en otras enfermedades. "Es una enfermedad que suele tener comorbilidad con otras enfermedades, muchas de las cuales se agregan bajo el paraguas del síndrome metabólico", indica Villalba. "Así empezó a verse que estos pacientes que además tenían complicaciones cardiovasculares mejoraban y ahora se planea ensayar este fármaco directamente en pacientes con problemas cardiovasculares, independientemente de si tienen o no diabetes".

El potencial de la semaglutida hizo que, en cuestión de cuatro años, las prescripciones de Ozempic o Wegovy en todo el mundo se hayan disparado, convirtiendo a Novo Nordisk en la compañía más grande de Europa. Los beneficios netos de la compañía se han duplicado en este periodo, lo cual ha afectado muy positivamente al país que la vio nacer, Dinamarca, convertida en el nuevo epicentro de la industria farmacéutica mundial, allí donde se dirigen todas las miradas.

Primero vinieron, en efecto, aquellas enfermedades íntimamente ligadas a la diabetes tipo 2:

La principal causa de muerte entre quienes padecen esta enfermedad es la enfermedad cardiovascular, por lo que pronto saltó a la palestra que algo estaba mejorando en ellos. Era normal, con la pérdida de peso se reducen también varios factores de riesgo asociados, como la tensión arterial o los triglicéridos en sangre. Pero también se comprobó como el medicamento estimulaba el endotelio para producir óxido nítrico, reducía el estrés oxidativo y mostraba efectos antiinflamatorios.

Además del corazón, parecía mejorar mucho el pronóstico de aquellos pacientes con hígado graso o con afecciones de riñón. "En general esto es intuitivo, sabemos que hígado graso y diabetes tipo 2 pueden ir de la mano, y que las enfermedades cardiovasculares y renales son una consecuencia de la diabetes mal tratada, así que tiene sentido que a partir de ensayos con estos fármacos en pacientes diabéticos se haya visto que mejoran en estas enfermedades y ahora se planteen para otro tipo de población con la misma patología", añade Villalba.

Lo que resulta mucho más sorprendente es su uso en enfermedades que, a priori, no tienen una conexión clínica evidente con la diabetes.

Aluvión de esperanza

Prácticamente, cada semana llegan noticias desde un congreso médico sobre un nuevo ensayo clínico con semaglutida o similar que ha resultado exitoso. En muchos de ellos ya ni siquiera aparece la palabra diabético. El pasado mes de mayo, por ejemplo, investigadores en Edimburgo probaron a emplear el fármaco en más de 17.000 pacientes, sin diabetes pero con sobrepeso: "El ensayo SELECT ha revelado que, una inyección semanal de semaglutida redujo los eventos adversos relacionados con el riñón en un 22% en comparación con el placebo".

Así sucesivamente, se está probando a un nivel preclínico o en ensayos clínicos en patologías tan diferentes como apneas del sueño, la artritis, el desarrollo del Parkinson o el Alzheimer, la disfunción cognitiva, complicaciones del VIH, el síndrome de ovario poliquístico e incluso en enfermedades psiquiátricas como la ansiedad o la depresión. Y al fondo del pasillo, por supuesto, el emperador de todos los males: el cáncer.

Como la célebre poción cervantina, también parece contribuir a la cicatrización de heridas

O incluso, para cerrar el círculo de la comparación con el bálsamo de Fierabrás, para curar heridas, ya que como la célebre poción, también parece contribuir a la cicatrización. Los resultados fueron presentados hace unos días en el Congreso Anual de la Academia Europea de Dermatología y Venerealogía. Los 30 pacientes recibieron la semaglutida a dosis moderadas (la pérdida de peso media fue de entre cinco y siete kilogramos) pero resultó suficiente para que los síntomas de la hidradenitis supurativa —una enfermedad de la piel que se agrava con la obesidad— que padecían se redujeran espectacularmente.

Como con otros casos extremadamente sorprendentes, los investigadores se preparan para responder ahora a la gran pregunta: ¿Todo sucedió por la pérdida de peso o está tocando la semaglutida alguna otra tecla desconocida? La sugerencia de que este tipo de medicamentos puede ayudar a aliviar o ralentizar problemas neurodegenerativos, según publicó la revista Science en un reciente artículo, estarían basados en un efecto antiinflamatorio directo que podría explicar los resultados positivos, aun en etapas muy tempranas, en enfermedades como el Parkinson o el Alzheimer. Pero de momento, son hipótesis por corroborar, en una fase preclínica y aún lejana.

José Antonio Sacristán, director médico de Eli Lilly repasa la espectacular evolución de estos compuestos en relación con la pérdida de peso: "Hace unos 10 años se comercializó el primero de ellos, que lograba una pérdida de peso algo superior al 5%, que era lo que se consideraba una pérdida relevante en aquel momento, hoy en día, la pérdida de peso medio alcanzada con los nuevos agonistas de GLP-1 está entre el 10 y el 15%", explica. Su compañía ha lanzado recientemente un nuevo fármaco, bautizado como Mounjaro, que emplea un principio activo distinto, la tirzepatida. "Es un doble agonista de los receptores de GLP-1 y GIP, que actúan sobre diferentes dianas del organismo incluido el tejido adiposo y la grasa visceral, logrando una pérdida media del peso del 22,5% y reducciones superiores al 25% en 4 de cada 10 pacientes, unas cifras cercanas a la pérdida de peso que se logra con la cirugía bariátrica".

¿Habrá para todos?

Cada nuevo descubrimiento es un motivo de esperanza, pero también de inquietud. Desde hace más de un año, cuando las clínicas privadas se lanzaron al acopio de Ozempic para tratar la obesidad, muchos diabéticos tipo 2 se han visto expuestos al desabastecimiento. Si el fármaco acaba confirmándose prometedor para prácticamente cualquier problema que resulte tangencial, ¿qué futuro pueden esperar quienes realmente lo necesiten para controlar su glucosa en sangre?

"El fármaco ahora mismo es un producto recombinante, como la insulina", explica Villalba, "así que imagino que los tiros irán por aumentar cultivos, personal y planta de producción". Novo Nordisk está en ello. Hay un dato demoledor: uno de cada cinco nuevos empleos creados en 2023 en el país tiene como responsable a esta farmacéutica, y si a eso le sumamos los empleos indirectos (tiendas, bares o restaurantes donde los pujantes empleados de Novo Nordisk salen a gastar sus sueldos) algunas estimaciones calculan que casi la mitad de empleo generado en el sector servicios puede ser ligado al boom de la semaglutida.

"Hemos invertido casi 20.000 millones para construir varias plantas y triplicar la producción"

Por su parte, Lilly también ha realizado una inversión extraordinaria para atender a la creciente demanda de su molécula, triplicando la capacidad de producción de Tirzepatida. "Hemos invertido casi 20.000 millones de dólares desde 2020 para construir en tiempo récord varias plantas", una en EEUU (Carolina del Norte) y dos en la Unión Europea, en Alemania e Irlanda.

Todo enfocado a seguir liderando la carrera por producir el moderno bálsamo de Fierabrás, algo que nunca habría sido posible sin otro protagonista de mitos y leyendas: el monstruo de Gila, el lagarto gigante venenoso que habita en la frontera de EEUU y México. La existencia del GLP-1 se conoce desde hace muchísimo tiempo, pero se creía que producirlo en masa era imposible, de ahí que se priorizara la insulina como remedio contra la diabetes. "No fue hasta que se descubrió que la saliva del lagarto monstruo de Gila contenía Exendina-4 que fue el precursor del Exenatide", explica Villalba.

Así es como pasamos de un veneno que los indígenas pensaban capaz de matar a un humano con la bruma de su aliento a una molécula que está extendiendo la salud y la vida de miles de personas en todo el mundo. Incluso entre aquellos que nunca fueron nombrados caballero.