La paradoja del cáncer de pulmón: el que mejor conocemos a nivel molecular, pero el que más mata

El cáncer de pulmón es el tercero más diagnosticado en España y el que más muertes provoca, con cerca de 23.000 fallecidos al año. A nivel mundial los datos tampoco son alentadores, según el Global Cancer Observatory es el tumor más frecuente y también el primero en términos de mortalidad. Su principal factor de riesgo es el tabaquismo, al que se le atribuyen más del 85% de los casos, pero no el único. Haber padecido otros tipos de cáncer o la contaminación ambiental también son riesgos asociados a la enfermedad.

“También influyen factores genéticos y moleculares, incluyendo mutaciones hereditarias, transmitidas de padres a hijos. Además, la exposición a sustancias químicas potencialmente carcinogénicas constituye otro factor de riesgo importante”, señala el oncólogo Andrés Aguilar del Instituto oncológico Dr. Rosell. Por su parte, el oncólogo Manuel Dómine, del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, añade que “otros factores son la exposición al gas radón, que constituye el primer factor de riesgo de cáncer de pulmón en no fumadores, y la contaminación ambiental, que puede ser responsable de hasta el 4% de los cánceres de pulmón (exposición a hidrocarburos policíclicos en polución, humos de automóvil, industrias, humo en trabajadores de cocina)”.

"Los programas de cibrado han mostrado una disminución de la mortalidad del 20%"

De esta forma, una de las vías para hacer frente a la enfermedad y reducir la prevalencia se encuentra en la prevención, con medidas que incluyan desde la concienciación de los peligros del tabaco y su encarecimiento hasta la ayuda profesional para dejar de fumar, el fomento de hábitos saludables y las revisiones periódicas en población de riesgo, entre otros. Aunque queda mucho por hacer, en la última década ha habido muchos avances en el abordaje de la enfermedad que han permitido mejorar el pronóstico de los pacientes. Hablamos con ambos expertos para conocer más sobre la situación actual y lo que se espera en los próximos años.

Las herramientas para aumentar la supervivencia

Ante el cáncer de pulmón las prioridades son muy claras: la detección temprana y el diagnóstico molecular. La primera es determinante en la tasa de supervivencia y la segunda permite poner nombres y apellidos al tumor para que los profesionales puedan indicar el tratamiento más adecuado para el paciente. Sin embargo, en la actualidad, la mayoría de los casos se detectan en etapas tardías, ya que no existe un protocolo de cribado como sí lo hay para el cáncer de mama o de colon.

“Cuando se diagnostica el cáncer de pulmón, en el 70% de los casos son ya tumores avanzados, situación en la que en el momento actual no es posible la curación”, explica Dómine y añade que “los programas de cribado del cáncer de pulmón consisten en realizar, de manera periódica un TAC de baja dosis en pacientes con unos determinados factores de riesgo. Estos programas han mostrado una disminución de la mortalidad del 20% en el estudio Americano (NLST) y del 24% en el estudio NELSON realizado en Países Bajos y Bélgica”.

Este tipo de cribados, aunque todavía no instaurados en España, ya se están llevando a cabo en algunos centros a través del proyecto Cassandra. Sin embargo, únicamente están dirigidos a fumadores, dejando fuera a los que no lo son. “El cribado en este grupo de pacientes aún no está establecido ni en España ni en la mayoría de los países de la región. Sin embargo, es un área que está ganando atención debido al aumento de la incidencia de cáncer de pulmón en no fumadores, lo que está relacionado con factores como la contaminación ambiental y factores genéticos”, señala Aguilar. Para conseguirlo “hay que establecer criterios que permitan identificar a los pacientes no fumadores que se beneficiarían de un cribado (antecedentes familiares, exposición al radón…) mejorando así las posibilidades de diagnóstico temprano y tratamiento eficaz”.

Cuando se detecta el tumor, el siguiente paso decisivo es determinar su tipología. “Aproximadamente, el 85% de los casos diagnosticados es de células no pequeñas (CPNM) e incluye subtipos como el adenocarcinoma y el carcinoma escamoso, que son los más frecuentes, aunque existen otros menos comunes. El segundo grupo es el de células pequeñas, que se caracteriza por ser un tumor que suele diagnosticarse en estadios avanzados, con un alto potencial de diseminación hacia otros órganos y un pronóstico generalmente menos favorable”, explica Aguilar. Tener esta información es fundamental, ya que cada uno requiere un enfoque terapéutico totalmente distinto. Para ello es necesario llevar a cabo estudios de tipificación genética o moleculares “también conocidos como “estudios de biomarcadores”, indica.

"Conocemos el 70% de las alteraciones moleculares que se producen en el cáncer de pulmón"

La buena noticia al respecto, como señala el doctor Dómine, es que “el cáncer de pulmón es del que más sabemos a nivel molecular. Actualmente conocemos, aproximadamente, el 70% de las alteraciones moleculares que se producen en el cáncer de pulmón. Por tanto, es muy importante implantar la medicina de precisión con la realización de pruebas moleculares con secuenciación masiva (NGS) en todos los cánceres de pulmón, independientemente de la histología y el estadio de la enfermedad”. La no tan buena es que, aunque según Aguilar “hoy en día es obligatorio realizar este estudio molecular en cada paciente con diagnóstico inicial de cáncer de pulmón”, actualmente todavía hay falta de equidad en este sentido y se estima que “el 80% de los pacientes tienen acceso a este tipo de estudios”, pero no todos.

Una vez se conoce el tumor, si tiene alteración molecular, es posible iniciar un tratamiento dirigido. “Actualmente disponemos de fármacos dirigidos contra las alteraciones moleculares más frecuentes (KRAS, EGFR; ALK, ROS-1, RET, BRAF, MET) que son muy eficaces, con mejor perfil de toxicidad y que se administran por vía oral. Este año se cumple el 20 aniversario del descubrimiento de las mutaciones de EGFR, que fue la primera mutación en la que se inició un tratamiento dirigido”, explica Dómine. Dos décadas de experiencia en este tipo de fármacos que han contribuido a aumentar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.

Por otro lado, “si el tumor no tiene una diana terapéutica utilizaremos inmunoterapia o la combinación de quimio-inmunoterapia” indica el doctor Dómine. Por ejemplo “en el cáncer de pulmón de células pequeñas, que es el que tiene un comportamiento mucho más agresivo, está más relacionado con el hábito tabáquico y metastatiza muy precozmente- el uso de la quimioterapia combinada con la inmunoterapia hemos conseguido mejorar la supervivencia de manera significativa”. Así, el diagnóstico molecular permite un abordaje de la enfermedad mucho más preciso e individualizado.

Innovación en los tratamientos

Uno de los tratamientos que ha revolucionado no solo la oncología, sino también la medicina, es la inmunoterapia, la cual está disponible en nuestro Sistema Nacional de Salud. “Gracias a la investigación y a los pacientes que participan en estudios clínicos, la inmunoterapia ha sido aprobada para diferentes etapas del cáncer de pulmón: en fases tempranas se administra primero combinada con quimioterapia y luego se realiza la cirugía; en casos locales avanzados no operables se combina con quimioterapia y radioterapia; y en etapas metastásicas ha demostrado mejorar la calidad de vida y supervivencia de los pacientes”, señala Aguilar.

"Los ADCs son moléculas que transportan microdosis de quimioterapia directamente a las células tumorales"

Las terapias dirigidas, por su parte, “avanzan constantemente, proporcionando nuevas opciones y un mejor conocimiento de la enfermedad para un tratamiento más efectivo en cada paciente, ya que permite una destrucción celular más efectiva, menos efectos secundarios, mejor calidad de vida y mayor supervivencia para el paciente”. Hasta hace poco había genes que no tenían opciones de tratamiento, como el KRAS, pero en los dos últimos años, “se han aprobado dos fármacos específicos, ofreciendo terapias personalizadas para pacientes con estas mutaciones. Otro ejemplo es el gen HER2, que ha sido conocido durante años, pero para el cual no había tratamientos dirigidos”.

Otro de los tratamientos más innovadores de los últimos años son los conocidos como quimioterapia inteligente o inmunoconjugados (ADCs). “Son moléculas que transportan microdosis de quimioterapia directamente a las células tumorales. Funcionan como un "semáforo", detectando la célula tumoral específica y liberando allí la quimioterapia, lo cual permite un tratamiento más focalizado, aumentando su eficacia y reduciendo los efectos secundarios”, explica el oncólogo.

Una novedad reciente es el fármaco tislelizumab, aprobado el pasado mes de abril por la Comisión Europea, para el tratamiento de algunos casos de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) -o de células no pequeñas- tanto en primera como en segunda línea. La aprobación por parte de la CE para estas indicaciones se basa en los resultados de tres estudios de fase 3 del programa Rationale. Los tres han demostrado "mejorar los resultados en pacientes con determinados tipos de CPNM, proporcionando una nueva opción para quienes se enfrentan a esta enfermedad”, afirmaba el pasado mes de abril -cuando se producía la noticia, el Dr. Luis Paz-Ares, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, quien añadía que “sigue siendo uno de los cánceres más frecuentes y mortales en Europa”. Además, “el 50% de los pacientes diagnosticados ya ha progresado a estadios avanzados, lo que dificulta su tratamiento”.

"Los próximos avances se basan en el desarrollo de nuevos fármacos diseñados por IA"

¿Y qué se puede esperar en los próximos años? “A parte del diagnóstico precoz y el diagnóstico de precisión, los próximos avances se basan en el desarrollo de nuevos fármacos diseñados con ingeniería por inteligencia artificial como los nuevos fármacos bieoespecificos que actúan contra dos moléculas diferentes, los anticuerpos conjugados que son quimioterapias dirigidas contra biomarcadores moleculares y en el futuro un poco más lejano el de células CAR-T”, determina Dómine.

Aguilar, por su parte, menciona que “otro campo prometedor es el de las vacunas, tanto para la prevención del cáncer de pulmón como para su tratamiento específico, una opción que aún está en fase experimental, pero con gran potencial”, sin olvidar “la cirugía robótica, que ya es una realidad, también seguirá avanzando, contribuyendo a tratamientos menos invasivos, con menores efectos secundarios y mejor calidad de vida, logrando así un impacto positivo en la supervivencia y el bienestar de los pacientes”.