Abren una nueva vía para buscar tratamientos a un cáncer infantil muy agresivo: 20 años de estudio y un gen mutado

El sarcoma de Ewing es un tipo de cáncer que afecta principalmente a niños, adolescentes y adultos jóvenes. Se origina en los huesos o en los tejidos blandos cercanos y puede ser agresivo si no se detecta y trata a tiempo. Como pasa con todos los cánceres pediátricos, es poco frecuente (9-10 casos por millón de habitantes), pero es muy agresivo. Un 25% de los pacientes no responde bien a la terapia habitual y con frecuencia presentan reapariciones de la enfermedad.

Un nuevo estudio español, publicado en EMBO Reports, ha identificado varios mecanismos que aumentan la agresividad del sarcoma de Ewing, al promover la metástasis y dar lugar a una peor evolución de la enfermedad. Los hallazgos de este trabajo llevado a cabo por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) abren nuevas vías de búsqueda de tratamientos, puesto que proporciona una lista de potenciales biomarcadores para el pronóstico y dianas terapéuticas.

“El sarcoma de Ewing es un cáncer óseo que afecta a niños y adolescentes cuyo origen está en una reorganización genómica que fusiona dos genes, generando un factor de transcripción patológico. Además de esta fusión oncogénica, estos tumores presentan un número reducido de mutaciones. Las más frecuentes afectan al gen STAG2, que codifica un componente de un complejo proteico denominado cohesina. La presencia de mutaciones en STAG2 correlaciona con mayor agresividad y peor pronóstico”, explica a El Confidencial Ana Losada, jefa del Grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO que ha dirigido este estudio.

“El sarcoma de Ewing es un cáncer óseo que afecta a niños y adolescentes. Su origen está en una reorganización genómica que fusiona genes"

Como explica Ana Cuadrado, coautora del estudio, la ausencia de la proteína STAG2 modifica además la expresión de otros genes que no dependen del oncogén, y estos cambios también aumentan la agresividad de tumor. La investigación lleva como primer firmante a Daniel Giménez-Llorente.

20 años estudiando una proteína clave

STAG2 forma parte de un complejo de proteínas esencial para la vida, la cohesina, descubierto en vertebrados por Losada a finales de los 90. La cohesina es clave en la división celular y durante el proceso de lectura o expresión de los genes.

Cuando la célula se divide, duplica sus cromosomas para que las células hijas tengan una copia del ADN; durante esa duplicación los cromosomas se disponen en X, y la cohesina es el anillo que los mantiene unidos por el centro (de ahí su nombre).

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El resto del tiempo, cuando la célula no está en división, la cohesina genera lazos que ayudan a que el ADN se pliegue y adquiera la conformación espacial adecuada, importante para que se pueda leer correctamente la información de los genes (todas las células tienen los mismos genes, y sus diferencias –las hay de piel, de ojo, de músculo…– se deben a que cada tipo celular lee o expresa genes distintos según su función).

El grupo del CNIO lleva 20 años “estudiando el funcionamiento y la regulación de la cohesina”, explica Losada. “Hace cinco años aproximadamente decidimos aprovechar nuestro conocimiento y experiencia para intentar entender los mecanismos por los que la falta de STAG2 confiere mayor agresividad a este tipo concreto de tumores y contribuir de algún modo al diseño de terapias personalizadas”, añade la directora de la investigación.

Errores en la lectura de los genes

El trabajo en EMBO Reports muestra que, cuando falta la cohesina STAG2, el ADN se pliega incorrectamente, lo que provoca fallos en la expresión de muchos genes.

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Losada explica que la cohesina que lleva STAG2 se mueve a lo largo del ADN formando lazos que facilitan el contacto físico entre elementos que controlan la lectura de muchos genes; si desaparece, la expresión génica se vuelve más difícil. Por tanto, las células sobreviven, pero con muchas aberraciones que las vuelven más agresivas.

Pero aclara que no pueden actuar sobre los niveles de cohesina para reducir la agresividad de los casos con peor pronóstico, “no directamente”. “Piensa que las mutaciones en STAG2 conducen a la pérdida total de esta proteína, y es esta pérdida la que provoca cambios en las cantidades de muchas otras proteínas celulares. Esto, a su vez, puede transformar la célula tumoral haciéndola más agresiva al aumentar su capacidad para invadir otros tejidos y formar metástasis, su capacidad de evadir la respuesta del sistema inmune, que es el encargado de luchar contra el tumor, o facilitando la generación de resistencias a las drogas que se usan en quimioterapia. Actualmente, estamos explorando estas tres posibilidades”, explica.

Investigar la agresividad de los tumores

La importancia de haber identificado más genes afectados por la falta de STAG2, independientes del oncogén, es que se abre la puerta a investigar cómo contribuye cada uno de ellos a la agresividad de los tumores, explica Losada.

Por ejemplo, futuros estudios que comparen la respuesta inmunológica de pacientes con y sin mutaciones en STAG2 pueden ayudar a entender si los tumores sin STAG2 evaden mejor el sistema inmune. Este conocimiento resultaría muy útil a la hora de aplicar inmunoterapia para el sarcoma de Ewing.

Además de alterar la expresión génica, la pérdida de STAG2 podría afectar a la estabilidad del propio genoma, pues esta es otra de las funciones del complejo cohesina. Es decir, podrían ser varios los mecanismos afectados por la pérdida de STAG2, y los que contribuyen a la vez al peor pronóstico de la enfermedad. “Es necesario dilucidar cada uno de esos mecanismos, para proporcionar nuevas opciones de tratamiento a los pacientes con mutaciones que afectan a la cohesina”, se afirma en el estudio.

Eso sí, aclara Losada que al ser este cáncer poco frecuente, el número de casos disponible para la investigación es muy reducido, lo que “dificulta tanto el avance en su estudio como la aplicabilidad”. En cualquier caso, a corto plazo, esperan “poder demostrar que la presencia de células tumorales sin STAG2 en las biopsias iniciales pueden ayudar a los oncólogos a decidir el mejor tratamiento para cada paciente. A largo plazo, nuestro objetivo es identificar dianas terapéuticas específicas y efectivas para estos pacientes con peor pronóstico”.

En esta línea, señala que “para acortar estos tiempos, es importante aplicar tecnologías punteras que nos permitan maximizar la información que podemos obtener a partir del escaso material biológico disponible. Un ejemplo es la proteómica espacial, que permite analizar de forma simultánea la presencia de varias decenas de proteínas (marcadores tumorales, inmunológicos, etc.) en distintas zonas de una biopsia, para así caracterizar las células tumorales en su contexto espacial”.

Este trabajo ha sido financiado por la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), cuyo apoyo “ha sido fundamental” según Losada, y la Agencia Española de Investigación (AEI).