Un paso de gigante contra un cáncer infantil muy agresivo: el mayor avance en 40 años 'made in Spain'
Una nueva investigación ha logrado resolver el misterio sobre las causas de las reordenaciones genómicas que impulsan el desarrollo agresivo y la evolución de los tumores de osteosarcoma
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El osteosarcoma es un tipo de cáncer óseo agresivo que afecta principalmente a niños y jóvenes entre los 10 y los 20 años, especialmente durante periodos de rápido crecimiento. Aunque es poco común, tiene un impacto significativo en los pacientes y sus familias, ya que su tratamiento generalmente requiere quimioterapia, cirugía o amputación. Además, esta enfermedad tiene el potencial de expandirse a otros órganos, siendo los principales afectados los pulmones.
Durante los últimos 40 años ha habido pocos avances en el estudio de esta enfermedad, ya que el osteosarcoma tiene una genómica compleja y esto dificulta identificar las mutaciones genéticas que lo causan. Como resultado, las opciones terapéuticas para los pacientes no han cambiado en décadas.
Ahora, una nueva investigación capitaneada por españoles ha logrado resolver el misterio sobre las causas de las reordenaciones genómicas que impulsan el desarrollo agresivo y la evolución de los tumores de osteosarcoma. Para ello, los científicos generaron la mayor base de datos de genomas completos de pacientes con osteosarcoma e identificaron un nuevo mecanismo mutacional, denominado cromotripsis por pérdida-translocación- amplificación (LTA, por sus siglas en inglés), presente en aproximadamente el 50% de los casos de osteosarcoma de grado alto.
El hallazgo, que ha sido publicado este martes en la revista Cell, explica la biología única que hace que este tipo de tumor sea tan agresivo y los altos niveles de inestabilidad genómica observados en las células cancerosas del osteosarcoma. El estudio también presenta un biomarcador pronóstico (una característica biológica de las células cancerosas que puede ayudar a predecir el pronóstico del paciente) que podría usarse para anticipar el curso probable de la enfermedad.
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"Sabemos desde hace años que las células del osteosarcoma tienen algunos de los genomas más complejos que se observan en los cánceres humanos, pero no podíamos explicar los mecanismos que se esconden detrás de esto", señala el español Isidro Cortes-Ciriano, coautor principal del estudio y jefe de grupo del Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI). "Al estudiar las anomalías genéticas en diferentes regiones de cada tumor y utilizar nuevas tecnologías que nos permiten leer grandes tramos de ADN, hemos podido entender cómo se rompen y reorganizan los cromosomas, y cómo esto afecta a la progresión de la enfermedad del osteosarcoma", añade sobre su investigación.
Además del EMBL-EBI, este estudio también ha contado con la colaboración de investigadores del University College London (UCL), el Royal National Orthopaedic Hospital y el laboratorio de I+D de Genomics England.
Análisis de algo muy pequeño a gran escala
El estudio ha analizado múltiples regiones de cada tumor de osteosarcoma mediante secuenciación de lectura larga. Este enfoque ha sido crucial para identificar el mecanismo de cromotripsis de LTA y descubrir que los cromosomas reorganizados en las células cancerosas continúan adquiriendo anomalías adicionales a medida que avanza el cáncer. Lo cual ayuda a que los tumores evadan el tratamiento.
Los investigadores también han analizado datos de secuenciación del genoma completo de más de 5.300 tumores de diversos tipos de cáncer. A través de este análisis más amplio, los investigadores identificaron que las anomalías cromosómicas muy complejas en varios tipos de cáncer surgen porque los cromosomas afectados por la cromotripsis son altamente inestables. Este hallazgo tiene implicaciones significativas para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, lo que sugiere que la inestabilidad genómica de los cromosomas complejos observada en la progresión del osteosarcoma también es relevante para otros tipos de cáncer.
“Nuestro análisis adicional de diferentes tipos de tumores ha demostrado que los cromosomas afectados por reordenamientos genómicos complejos también son comunes e inestables en otros tipos de cáncer”, ha señalado el español José Espejo Valle-Inclán, coautor principal del estudio, ex investigador postdoctoral en EMBL-EBI y actualmente líder de grupo en el Centro de Cáncer de Páncreas Botton-Champalimaud. “Esto tiene un gran impacto en nuestra comprensión general del desarrollo del cáncer, lo que resalta la importancia de invertir en estudios que exploren estos mecanismos”, ha destacado.
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Para llegar a estas conclusiones, la investigación ha utilizado datos del Proyecto 100.000 Genomas, un estudio pionero dirigido por Genomics England y NHS England que secuenció genomas completos de pacientes del NHS afectados por enfermedades raras o cáncer. Al analizar datos genómicos de una gran cohorte de pacientes con osteosarcoma, los investigadores descubrieron la prevalencia de cromotripsis LTA en aproximadamente el 50% de los osteosarcomas de alto grado tanto pediátricos como adultos. Sin embargo, ocurre muy raramente en otros tipos de cáncer, lo que resalta la necesidad de un análisis a gran escala de cánceres raros para identificar las mutaciones distintivas que sustentan su evolución.
“Estos descubrimientos contribuyen en gran medida a mejorar nuestra comprensión de los factores que impulsan la progresión de este agresivo tipo de cáncer de huesos y cómo puede desarrollarse en un paciente”, ha destacado Greg Elgar, director de I+D de secuenciación en Genomics England. “Con el tiempo, los nuevos conocimientos podrían conducir a mejores opciones de tratamiento y resultados para los pacientes mediante una atención más específica. La investigación demuestra lo que se puede lograr cuando el ámbito académico, la práctica clínica y el NHS trabajan juntos y combinan esfuerzos de investigación y desarrollo en estas tres áreas”, ha añadido.
Predecir la gravedad de la enfermedad
La genetista Ana Patiño, que no ha participado en esta investigación, explica a El Confidencial que desde hace muchos años los expertos saben que hay un número muy significativo de osteosarcomas "que tienen mutaciones en genes que controlan la progresión a través del ciclo celular, pero no acababamos de identificar un mecanismo común que subyazca a un número significativo de osteosarcoma. Es decir, no acabamos de encontrar un biomarcador que sea útil para un número significativo de osteosarcoma y sobre todo, no se encuentra un biomarcador que sea útil a la hora de predecir si osteosarcoma va a ir bien o mal, o a la hora de hacer un seguimiento que sirva para el diagnóstico de estos tumores". "De manera que no tenemos herramientas que sean clínicamente útiles, aunque sí cosas interesantes desde el punto de vista de la investigación", resumen la Dra. Patiño, que es directora de la Unidad de Medicina Genómica de la Clínica Universidad de Navarra.
Ante este escenario, el nuevo estudio también ha presentado un nuevo biomarcador pronóstico para el osteosarcoma: la pérdida de heterocigosidad (LOH). La LOH se produce cuando se pierde una copia de una región genómica. En el osteosarcoma, un alto grado de LOH en todo el genoma predice una menor probabilidad de supervivencia.
En este sentido, Adrienne Flanagan, profesora de la UCL, ha explicado que "este biomarcador podría ayudarnos a identificar a los pacientes que probablemente no se beneficien de un tratamiento que puede tener efectos muy desagradables y que los pacientes encuentran difíciles de tolerar". "Esto es invaluable para brindarles a los pacientes tratamientos más personalizados y ayudar a evitar los efectos innecesarios de las terapias tóxicas", ha añadido Flanagan, que también es histopatóloga consultora de RNOH y coautora principal del estudio.
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En cuanto a toda la investigación, Patiño valor que es un estudio "novedoso respecto a que tienen unas cohortes muy grandes que nos permiten hacer conclusiones fundadas científicamente". "Es un mecanismo que se sospechaba desde antes. Todos estos mecanismos cromosómicos complejos de pérdida genéticas masivas nos hablan de que lo que subyace al diagnóstico o la generación de los osteosarcomas son mecanismos genéticos muy complejos. No son enfermedades monogénicas o ligogénicas, sino que parece que en un número significativo de osteosarcoma tiene que haber movimientos cromosómicos masivos para que se originen estos tumores que son de estirpe mesenquimal. Por lo que aunque las mutaciones siguen ahí, pero necesitas algo más y esto más es un movimiento cromosómico masivo, según demuestran estos investigadores", ha concluído a este respecto.
¿Llegará a la práctica clínica?
Respecto a si ayudará a luchar contra el osteosarcoma, Patiño señala que "es obvio que todo el conocimiento que tenemos de los diferentes tumores nos acerca más al diagnóstico de las enfermedades, a su seguimiento y a su pronóstico; pero los marcadores que han identificado son muy complejos, no es muy fácil de implementarlos en la práctica clínica".
Asimismo, añade que el osteosarcoma "tiene limitaciones añadidas que son su escasísima presentación, ya que existe un número muy reducido entre 60-70 nuevos casos al año en España, con lo cual no es fácil implementar marcadores y menos estos marcadores que son tan complejos".
"No debemos olvidar que el tejido óseo es un tejido muy difícil de manejar y difícil de estudiar, por lo que la implementación de marcadores tan complejos en un tejido que es tan difícil y tan complejo de manejar, no es muy fácil de trasladar a la práctica clínica", añade.
Por todo ello, concluye que "de manera que yo creo que aún nos queda un gap en este caso concreto, entre lo que estos investigadores publican desde el punto de vista de la investigación y su implementación clínica. Pero qué duda cabe que cuanto más conocemos de las enfermedades, más cerca estamos de poder utilizar los biomarcadores, porque no tienes algo mejor que hacer todo el estudio masivo complejo, sino que tienes que identificar dentro de todo ese movimiento cromosómico qué es lo cardinal y lo común a todos los sarcoma. Y solo esta parte acabará siendo traída a la práctica clínica. De manera que creo que igual aún estamos un poco lejos de la implementación. Pero qué duda cabe que la investigación es el único camino que tenemos hacia el diagnóstico y hacia el pronóstico de las enfermedades tumorales".
El osteosarcoma es un tipo de cáncer óseo agresivo que afecta principalmente a niños y jóvenes entre los 10 y los 20 años, especialmente durante periodos de rápido crecimiento. Aunque es poco común, tiene un impacto significativo en los pacientes y sus familias, ya que su tratamiento generalmente requiere quimioterapia, cirugía o amputación. Además, esta enfermedad tiene el potencial de expandirse a otros órganos, siendo los principales afectados los pulmones.