Las nanopartículas que aspiran a convertirse en una innovadora terapia contra el cáncer

Investigadores de la Universidad de Pittsburgh han diseñado un tipo de nanopartículas que combaten el cáncer administrando conjuntamente un fármaco de quimioterapia y una novedosa inmunoterapia.

El nuevo método de inmunoterapia silencia un gen que, según descubrieron los investigadores, está implicado en la inmunosupresión. Cuando se combinó con un fármaco quimioterapéutico existente y se empaquetó en diminutas nanopartículas, la terapia redujo los tumores en modelos de ratón de cáncer de colon y páncreas, según la investigación publicada este jueves en Nature Nanotechnology.

Aunque solo se haya probado en dos tipos de tumores, el objetivo si la investigación sigue adelante con los resultados esperados es que “pueda aplicarse a otros tipos de cáncer, como el de pulmón. Además, esta plataforma puede aplicarse a la entrega de otros agentes anticancerígenos. Sin embargo, es necesario realizar trabajos adicionales para comprobar su amplia utilidad”, explica a El Confidencial el autor principal, el doctor Song Li.

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"Nuestro estudio tiene dos aspectos innovadores: el descubrimiento de una nueva diana terapéutica y un nuevo nanotransportador muy eficaz para la administración selectiva de fármacos inmunoterapéuticos y quimioterapéuticos", señala el también profesor de ciencias farmacéuticas de la Facultad de Farmacia de Pittsburgh e investigador del Centro Oncológico Hillman del UPMC. "Me entusiasma esta investigación porque es altamente traslacional. Todavía no sabemos si nuestro enfoque funciona en los pacientes, pero nuestros hallazgos sugieren que hay mucho potencial".

La quimioterapia es uno de los pilares del tratamiento del cáncer, pero las células cancerosas residuales pueden persistir y provocar una recaída del tumor. En este proceso interviene un lípido llamado fosfatidilserina (PS), que suele encontrarse en la capa interna de la membrana de la célula tumoral, pero que migra a la superficie celular en respuesta a los fármacos quimioterapéuticos. En la superficie, la PS actúa como inmunosupresor, protegiendo a las células cancerosas restantes del sistema inmunitario.

Los investigadores de Pittsburgh descubrieron que el tratamiento con los fármacos quimioterapéuticos fluorouracilo y oxoplatino (FuOXP) provocaba un aumento de los niveles de Xkr8, una proteína que controla la distribución de la PS en la membrana celular. Este hallazgo sugirió que el bloqueo de Xkr8 impediría a las células cancerosas desviar la PS a la superficie celular, lo que permitiría a las células inmunitarias eliminar las cancerosas que quedaran después de la quimioterapia.

En un estudio independiente publicado recientemente en Cell Reports, la doctora Yi-Nan Gong, profesora adjunta de inmunología en Pitt, también identificó a Xkr8 como una nueva diana terapéutica para potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral.

Li y su equipo diseñaron unos fragmentos de código genético denominados ARN de interferencia corta (ARNi), que interrumpen la producción de proteínas específicas, en este caso, la Xkr8. Tras empaquetar el ARNsi y el FuOXP en nanopartículas de doble acción, el siguiente paso fue dirigirlas a los tumores.

Un trasbordador contra el cáncer

Las nanopartículas suelen ser demasiado grandes para atravesar los vasos sanguíneos intactos de los tejidos sanos, pero pueden llegar a las células cancerosas porque los tumores a veces tienen vasos poco desarrollados con agujeros que les permiten el paso. Sin embargo, este método para dirigir las nanopartículas a los tumores es limitado porque muchos de ellos no tienen agujeros lo suficientemente grandes como para que las nanopartículas puedan pasar.

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"Al igual que un trasbordador que lleva a la gente de un lado a otro del río, queríamos desarrollar un mecanismo que permitiera a las nanopartículas cruzar los vasos sanguíneos intactos sin depender de los agujeros", simplifica Li.

Para desarrollar dicho "transbordador", los investigadores añadieron a la superficie de las nanopartículas con sulfato de condroitina y PEG. Estos compuestos ayudan a que las nanopartículas se dirijan a los tumores y eviten el tejido sano al unirse a receptores celulares comunes tanto en los vasos sanguíneos del tumor como en las células tumorales y prolongar el tiempo de permanencia en el torrente sanguíneo.

Cuando se inyectaron en ratones, alrededor del 10% de las nanopartículas llegaron al tumor, lo que supone una mejora significativa respecto a la mayoría de las plataformas de nanotransporte. Un análisis anterior de las investigaciones publicadas reveló que, por término medio, solo el 0,7% de las dosis de nanopartículas alcanzan su objetivo.

Las nanopartículas de doble acción redujeron drásticamente la migración del inmunosupresor PS a la superficie celular en comparación con las nanopartículas que contenían únicamente el quimiofármaco FuOXP.

Después probaron su plataforma en modelos de ratón de cáncer de colon y páncreas. Los animales tratados con nanopartículas que contenían tanto FuOXP como ARNsi presentaban mejores microambientes tumorales con más células T que combatían el cáncer y menos células T reguladoras inmunosupresoras que los animales que recibieron dosis de placebo o FuOXP.

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Como resultado, los ratones que recibieron las nanopartículas de ARNsi-FuOXP mostraron una drástica disminución del tamaño del tumor en comparación con los animales que recibieron las que solo llevaban una terapia.

Según Li, el estudio también apuntaba al potencial de combinar las nanopartículas de ARNsi-FuOXP con otro tipo de inmunoterapia denominada inhibidores de puntos de control. Los puntos de control inmunitario, como el PD-1, actúan como frenos del sistema inmunitario, pero los inhibidores de puntos de control actúan para liberar los frenos y ayudar a las células inmunitarias a combatir el cáncer.

Los investigadores descubrieron que las nanopartículas FuOXP, con o sin siRNA, aumentaban la expresión de PD-1. Pero cuando añadieron un fármaco inhibidor de la PD-1, la terapia combinada mejoró drásticamente el crecimiento tumoral y la supervivencia en ratones.

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Con la vista puesta en trasladar su novedosa terapia a la clínica, el equipo busca ahora validar sus hallazgos con experimentos adicionales y evaluar más a fondo los posibles efectos secundarios.

10 años hasta que llegue a los hospitales

Por el momento, esta terapia en potencia se encuentra en las fases más iniciales de investigación. En este sentido, el investigador principal apunta a que “en un futuro próximo se llevarán a cabo varios trabajos adicionales”: “Primero probaremos su utilidad en otros tipos de cáncer, segundo la toxicidad integral y por último podremos llegar a la producción a gran escala”.

Pero hasta que lleguen al primer ensayo clínico en humanos, al menos faltan dos o tres años, según Li. Y hasta que lleguen a la aplicación clínica real, si todo va bien: “Harán falta ensayos de fase 1 a 3 antes de que pueda ser aprobado por la FDA, lo que puede llevar unos 10 años”.