Científicos españoles desvelan cómo el aceite de palma promueve las metástasis del cáncer

Es el término más temido por los pacientes y sus médicos. Hablamos de la metástasis en el cáncer, cuando las células cancerosas logran ‘escaparse’ del tumor primario. Como aclaran los Institutos Nacionales del Cáncer de EEUU, “aparecen dentro del tejido normal cercano o invaden ese tejido o atraviesan las paredes de los ganglios linfáticos o vasos sanguíneos cercanos. También viajan por el sistema linfático y el torrente sanguíneo a otras partes del cuerpo y paran en los vasos sanguíneos pequeños en sitios lejanos, invadiendo las paredes de los vasos y entrando en el tejido que los rodea.

Además, crecen en el tejido hasta formar un tumor muy pequeño y, por si fuera poco, hacen que se formen nuevos vasos sanguíneos, que permiten que el tumor metastásico reciba sangre y siga creciendo.

Aunque muchas de estas células ‘invasoras’ no sobreviven durante este proceso, si las condiciones no son favorables para ellas en cada paso, algunas sí forman nuevos tumores en otras partes del cuerpo. También es posible que las células de cáncer metastásico queden inactivas en un sitio lejano por muchos años antes de que se vuelvan a multiplicar.

Ahora, investigadores del IRB Barcelona publican en la revista 'Nature' el mecanismo por el cual el ácido palmítico de la dieta (y no el oleico o linoleico) favorece la expansión del tumor. Importante es recordar que el 90% de las muertes por cáncer son por su culpa.

En 2017 publicamos un trabajo señalando que el ácido palmítico se correlaciona con un mayor riesgo de metástasis, pero no conocíamos el mecanismo

Como se informa en DietAlba Nutrición y Salud, "el aceite de palma procede del fruto de la palma africana, Elaeis guineensis. Producido fundamentalmente en Indonesia, Malasia y países de América Latina como Colombia. El cultivo de esta variedad de palma está provocando la eliminación mediante quema de grandes superficies de selva, eliminando, junto con la vegetación, especies animales endémicas en peligro de extinción".

“Logró alzarse como sustituto de las malditas grasas trans hidrogenadas. Estas grasas son aceites en origen líquidos que tras un proceso químico adquieren consistencia sólida. Lo que modifica determinadas características de las que ya se ha demostrado que son perjudiciales para la salud”.

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En declaraciones a El Confidencial, el doctor Salvador Aznar-Benitah, jefe del laboratorio de Células Madre y Cáncer del IRB Barcelona y uno de los autores del trabajo, reconoce: "En 2017 publicamos un trabajo señalando que el ácido palmítico se correlaciona con un mayor riesgo de metástasis, pero no conocíamos el mecanismo. En este último detallamos el proceso, desvelamos que existe un factor de 'memoria' de la capacidad metastásica y señalamos una vía terapéutica para revertirlo. Es esperanzador".

Cuatro años de investigación

E insiste: “A partir del primer ensayo mencionado, donde identificamos las células responsables de la metástasis, ya vimos que las células metastásicas dependían de la grasa para su función. En este trabajo, ahondamos en entender por qué las grasas, o cierto tipo de ellas, son tan importantes y cuál es su mecanismo de acción”.

“Han sido cuatro los años que se han requerido para esta investigación. Hemos utilizado una dieta enriquecida en aceite de palma simplemente porque el ácido palmítico es el principal ácido graso del aceite de palma y, aunque el estudio es en ratones, hemos utilizado modelos con muestras derivadas de pacientes”, recuerda.

Y aclara: “Hemos hecho los estudios funcionales en carcinoma oral y melanoma. Pero datos computacionales, incluidos en el artículo, sugieren que estas rutas que hemos identificado son operativas en un número alto de diferentes tipos de tumores. Dicho esto, esto es algo que tendremos que demostrar funcionalmente en el futuro”.

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Los autores han identificado una serie de marcadores de la 'memoria' que deja la exposición al ácido palmítico en las células tumorales: un cambio que hace que las células mantengan una mayor capacidad metastásica, incluso meses después de estar expuestas al ácido graso y que podría estar relacionado con una mayor capacidad de estas células tumorales para inervarse.

El proyecto ha recibido financiación del Worldwide Cancer Research, la Asociación Española Contra el Cáncer, la Marató de TV3, la Fundación BBVA, el European Research Council, la Generalitat de Catalunya, el Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España, la Fundación Liliane Bettencourt, la Fundación “la Caixa”, el Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, la Universidad de Medicina Miami Miller y el Centro de Cáncer Sylvester Comprehensive.

La 'memoria' metastásica del ácido palmítico

En este trabajo, células de tumores orales y melanomas procedentes de pacientes han sido expuestas a una dieta rica en ácido palmítico y se ha observado que tienen mayor capacidad de hacer metástasis en ratones, incluso cuando esta dieta se suministra durante un periodo muy breve de tiempo. Esto se debe a que las modificaciones que genera el ácido graso sobre el genoma de las células metastásicas (conocidas como modificaciones epigenéticas) son permanentes y, consecuentemente, mantienen de forma estable las propiedades más "agresivas". Los autores describen este comportamiento como una “memoria estable”.

Recuerda a este diario el Dr. Aznar-Benitah que el “mecanismo de acción es complejo. Hemos identificado rutas epigenéticas que establecen y mantienen esta memoria prometastásica. Lo que ha sido muy interesante es ver que las células establecen una comunicación con los nervios del tejido para poder escapar del tumor y colonizar órganos distantes. Estas células están ya desde muy temprano en un tumor que ha adquirido competencia metastásica”.

Los resultados indican que una dieta rica en aceite de palma sería perjudicial para el desarrollo del cáncer, incluso si tiene lugar en una fase muy inicial de la enfermedad en la que el tumor primario quizá no ha sido detectado aún. Los científicos han observado que esta capacidad expansiva y colonizadora se adquiere debido al consumo de ácido palmítico (predominante en el aceite de palma), pero no ocurre así con el ácido oleico (muy abundante en el aceite de oliva) o el ácido linoleico (característico de la linaza). Estos resultados apuntan a que la agresividad no solo tiene que ver con el metabolismo de las grasas, sino también con las modificaciones epigenéticas que se producen en las células tumorales cuando ingieren ácido palmítico.

"Los marcadores de memoria permiten que un tumor que ha visto niveles elevados de ácido palmítico se acuerde de ello"

Es más, "los marcadores de memoria permiten que un tumor que ha visto niveles elevados de ácido palmítico se acuerde de ello incluso si rebajamos la concentración del ácido graso. Por lo tanto, el tumor sigue siendo muy agresivo aunque rebajemos la cantidad de aceite de palma".

Claves de la expansión

Para que una célula tumoral pueda establecer una metástasis, primero debe desprenderse del tumor de origen, introducirse en los vasos sanguíneos o linfáticos, alcanzar otro órgano vital y sobrevivir y crecer allí. En este estudio, los autores han identificado que una dieta rica en aceite de palma permite a las células tumorales crear una red neuronal alrededor del tumor.

Las células tumorales más metastásicas (i. e. con una memoria) adquieren capacidad para llamar al sistema nervioso y la red neuronal que se forma alrededor del tumor genera un entorno regenerativo, que las células utilizan en su propio beneficio, para crecer y expandirse.

Freno a la metástasis

Uno de los elementos clave en la formación de la red neuronal que favorece la metástasis son las llamadas células Schwann, que rodean y protegen a las neuronas. El trabajo muestra que bloqueándolas, por distintas vías, se inhibe la formación de esta red nerviosa y la metástasis no tiene lugar.

"Es un resultado muy interesante, ya que ahonda en los paralelismos entre un proceso regenerativo y el cáncer"

De hecho, comenta el jefe del laboratorio de Células Madre y Cáncer del IRB Barcelona, "las células Schwann permiten la regeneración de los nervios. Nuestros resultados muestran que, dentro del tumor, secretan unas proteínas extracelulares, que normalmente secretan durante la regeneración de un tejido dañado, que son esenciales para el inicio de la 'expansión'. Es un resultado muy interesante, ya que ahonda en los paralelismos entre un proceso regenerativo y el cáncer [en el caso de los tumores, dicho proceso ha dejado de seguir las normas del tejido]".

Nuevas terapias dirigidas

“Este descubrimiento abre nuevos caminos para la investigación y el desarrollo de terapias dirigidas a evitar específicamente la metástasis que es, casi siempre, donde reside la mortalidad”, concluye la Dra. Gloria Pascual, investigadora asociada del laboratorio de Células Madre y Cáncer del IRB Barcelona y co primera autora del artículo junto a la Dra. Diana Domínguez.

Se ha llevado a cabo utilizando las últimas tecnologías de 'single cell ARN sequencing' y 'positional ARN sequencing', que han permitido caracterizar en detalle la composición de las distintas células que estructuran el tumor. Es una de las primeras veces que se usa la tecnología de 'positional RNA-seq' para estudiar la composición celular de las metástasis.

“Hemos empleado tecnologías punteras junto con nuestros colaboradores. Yo destacaría la de secuenciación de 'single cells' y la secuenciación posicional, como se indica previamente. Ambas nos han permitido estudiar las células metastásicas y las células con las que se comunican de una forma sin precedentes”, recuerda el firmante del trabajo.

"Ahora, además, queremos estudiar si alguna de las rutas que hemos identificado puede ser una buena diana terapéutica"

El estudio ha contado con la colaboración del grupo del Dr. Ali Shilatifard (Feinberg School of Medicine-Northwestern University), quien ha coliderado el trabajo. También han participado los laboratorios del Dr. Holger Heyn (CNAG-CRG), Dr. Ramin Shiekhattar (Sylvester Cancer Center, University of Miami), Dra. Coro Bescós (Hospital Vall d’Hebrón) y Dra. Neus Prats (Histopatología, IRB Barcelona).

Ahora, "seguimos intentando entender mejor qué mecanismos establece el ácido palmítico en la célula tumoral para inducir que adquieran capacidad metastásica. Además, queremos estudiar si alguna de las rutas que hemos identificado puede ser una buena diana terapéutica".