Todo lo que sabemos de la nueva terapia de edición genética que recomienda la EMA

El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europa del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) acaba de recomendar la aprobación del primer medicamento en Europa que utiliza la técnica de edición genética CRISPR/Cas9. La terapia en cuestión, Casgevy, está indicada para el tratamiento de dos enfermedades raras hereditarias: la beta talasemia y la drepanocitosis (anemia de células falciformes). Estas patologías están causadas por mutaciones genéticas que afectan a la producción o la función de la hemoglobina, la proteína de los glóbulos rojos que transporta el oxígeno. Ambas dolencias son debilitantes y potencialmente mortales.

Tras conocerse la noticia, han surgido decenas de dudas sobre este innovador fármaco de edición genética. Un revolucionario tratamiento que no hubiese sido posible sin el descubrimiento de un español y para el que todavía queda bastante tiempo hasta que llegue a los pacientes.

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La EMA recomienda autorizar la primera terapia de edición genética

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Tratamos de resolver todas las incógnitas de esta innovadora herramienta de salud de la mano del genetista Lluís Montoliu, experto en edición CRISPR y enfermedades raras del Centro Nacional de Biotecnología perteneciente al CSIC.

¿Qué es el CRISPR?

Antes de nada vamos a explicar qué es esto del CRISPR. Se trata de “un sistema de defensa que desarrollaron las bacterias hace miles de millones de años para defenderse de los virus que las acechaban”, señala a El Confidencial el también investigador del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), que pertenece al Instituto de Salud Carlos III.

Este sistema fue descubierto en 1992 por el microbiólogo de la Universidad de Alicante Francis Mojica, que fue quien las bautizó como CRISPR por las siglas en inglés de “repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas”. Y este descubrimiento no hubiera pasado de ser “una peculiaridad de las bacterias”, si no fuera porque en 2012 dos investigadoras, Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, “se dieron cuenta de que el mismo sistema que usan las bacterias para defenderse de los virus lo podíamos sacar de contexto y convertirlo en una herramienta de edición”.

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De este modo llegaron a la conclusión de que se podía hacer una edición genética que funcionaría, según ejemplifica el genetista, del “estilo a la que se hace cuando corregimos los textos mientras escribimos al ordenador, cuando metemos la pata o se nos cuela en casa o queremos cambiar una palabra… pues la borramos y ponemos las letras correctas”. “Eso es lo que nos permiten estas herramientas CRISPR, que sirven para borrar letras, añadir letras y también sustituir letras. Las tres cosas, y otras muchas más, pueden hacer”.

Toda esta investigación “se lanzó en enero de 2013 y diez años después, pues ya tenemos la primera terapia aprobada basada en estas herramientas”, explica.

¿En qué consiste la nueva terapia?

Para comprender cómo funciona la herramienta de edición genética CRISPR/Cas9 en estas patologías, primero es necesario conocerlas: “Son dos enfermedades graves de la sangre que afectan a la hemoglobina, que es la que lleva el oxígeno del pulmón al resto del cuerpo”. “La hemoglobina está formada por dos tipos de proteínas, una que se llama alfa globina y otra que se llama beta globina. Cada molécula de hemoglobina tiene dos unidades de alfa y dos unidades de beta, lo que suele resultar afectado tanto en las dos enfermedades es la parte beta globina. Lo que pasa en ambas enfermedades es que tienen poco trasporte de oxígeno y necesitan transfusiones de sangre regulares, y esto reduce mucho la calidad de vida de estas personas; y en anemia falciforme además resulta que la mutación que causa la anemia no solamente provoca que cargue menos oxígeno la hemoglobina, sino que se apelotona, formando unos grumos dentro de los glóbulos rojos que hacen que cambien de forma… Y esos glóbulos rojos colapsan y generan microembolias por todo el cuerpo. Si se da en el corazón, lo llamaríamos infarto; si se da en el cerebro, ictus. Esta gente tiene el riesgo de episodio cardiovascular en cualquier momento. De hecho, en general tienen una esperanza de vida que no suele superar los 50 años en sociedades occidentales. Por lo tanto, estamos hablando de una enfermedad grave”, desarrolla Montoliu.

El nuevo medicamento que acaba de recibir la recomendación del comité de la EMA “lo que hace es aprovechar lo que hacemos cuando nos estamos desarrollando como feto en el vientre de nuestra madre. La circulación sanguínea fetal utiliza una variante de la hemoglobina que es la hemoglobina fetal, que tiene dos cadenas alfa y dos gamma. Las gamma digamos que es la versión beta en la época fetal y está codificada por otro gen. El gen cuando nacemos se apaga porque hay otra proteína que se sienta encima del gen e impide que funcione. Esto lo llamamos un represor, que se llama BCL11A. Y este gen es el que ahora estamos atacando con CRISPR. Y si atacamos al represor, deja de reprimir lo que estaba reprimiendo y entonces se despierta de nuevo el gen gamma, que en la vida adulta no debería funcionar nunca. Pero con este tratamiento el gen gamma se vuelve a reactivar y reemplaza al beta que es incorrecto. Por lo tanto, estas personas se curan porque vuelven a tener circulando por su sangre una hemoglobina general que habitualmente no tendrían”.

Para el experto, el funcionamiento de la terapia “es una idea genial que sale de la investigación básica”, que se le ocurrió al investigador norteamericano del Hospital Pediátrico de Boston, Stuart Orkin. “La primera vez que publicaron al respecto fue en el año 2008, o sea que 15 años después de esta terapia que se imaginó entonces se ha convertido en realidad”.

Respecto al modo de dispensación, el genetista explica que Casgevy “no es una pastillita”. “A las personas que necesitan este tipo de tratamiento, primero se les extrae las células madre sanguíneas de la médula ósea. Una vez extraídas en el laboratorio se tratan con CRISPR para eliminar la función de BCL11A. Y antes de devolverlas al paciente, lo que hay que hacer es eliminar toda célula madre restante que tuviera el paciente, por eso se le daba una alta dosis de quimioterapia que elimina todas las células madre”.

A este respecto, añade que la quimioterapia previa “produce que el paciente esté muy débil y pueda morir de cualquier infección simple, porque no tiene ninguna defensa”, por lo que “se tiene que hacer con un ingreso hospitalario en una zona adecuada”. “Y una vez se ha completado el proceso de destrucción de la médula ósea original, se le introducen en su médula ósea tratada. Se espera que esto arranque, colonicen, empiece a funcionar y a producir células sanguíneas nuevas. Y si todo va bien, pues esta persona se podrá ir a su casa, ya nunca más necesitará ni transfusiones, ni tendrá dolores asociados a las enfermedades, no tendrá que preocuparse de ellas”.

Una revolución de tratamiento

Para el genetista, la terapia con CRISPR/Cas9 “es una revolución”, que para más inri le causa fascinación “porque surge de una idea de la investigación básica. No es algo que se le ocurra a un médico después de observar muchos pacientes. Es una propuesta que surge de la biología molecular, de estudiar el funcionamiento de por qué tenemos diferentes tipos de genes globina, cómo se sucede en su expresión a medida que vamos desarrollándonos, el saber que cuando somos embriones tenemos una hemoglobina embrionaria…”.

“Y lo revolucionario también es pensar que la hemoglobina fetal que ni tú, ni yo ni nadie la tenemos funcionando en adultos, pues puede ser reactivada y puede seguir funcionando y así solucionar el problema médico que tienen estas personas”, señala. Y además “es revolucionario porque se trata de un tratamiento único. O sea, esta persona recibe todo este proceso y si todo va bien, una vez completado, pues ya no tiene que..., bueno, tiene que monitorizar lógicamente, pero ya no tiene que volver a tratarse. Es decir, son tratamientos únicos que solucionarán de una vez por todas el problema médico de esa persona”.

Queda bastante tiempo hasta que llegue a los pacientes

Montoliu explica que aún queda mucho tiempo para Casgevy pueda llegar a los pacientes españoles. En primer lugar, porque la reciente noticia lo que indica es que el comité de expertos con el que abríamos este artículo lo que hace es recomendar su aprobación, un proceso que hará que la EMA eleve este dictamen a la Comisión Europea, “que es la que tiene que dar la luz verde a la autorización”.

“Ahora bien, esa autorización europea no tiene validez hasta que no se transpone a la autorización de cada Estado miembro. En España, la AEMPS es la que finalmente suele trasladar las autorizaciones a la EMA y aprueba a su vez el uso de esta terapia que viene recomendada de Europa para ser administrada en nuestro país”.

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“Pero suponiendo que todo esto ocurra, lo siguiente que tiene que suceder es que haya una comisión interministerial de precios, con el Ministerio de Sanidad y las empresas”, en la que se tiene que acordar el coste de este tratamiento. La terapia ya ha sido aprobada por las autoridades de Reino Unido y EEUU; de este último país se conoce que el precio acordado con la farmacéutica es de 2,2 millones de dólares. “Si esto lo trasladas a los miles de pacientes que hay en España, cualquiera se dará cuenta de que con estos precios astronómicos es inviable”. Por ello, el especialista señala que esto conllevará una negociación entre la Administración y la empresa que puede dilatarse considerablemente en el tiempo.

Los tratamientos con CRISPR que vienen

Más allá de este nuevo tratamiento que nos ocupa, en la actualidad hay casi un centenar de ensayos clínicos en los que se está investigando con tecnología CRISPR. De todas ellas, el genetista hace un repaso de las enfermedades que están más cerca de ser tratadas con este tipo de herramientas.

“Hay una investigación que intenta bajar el nivel de colesterol en personas con un nivel altísimo, que tienen hipercolesterolemia familiar. Esta terapia se hace con unas herramientas que no son las de primera generación como de la que hemos hablado, sino que se hacen con herramientas CRISPR de segunda generación, que son los editores de bases, que son los que cambian una letra por otra. Con ello se consigue también eliminar genes. Esto está dirigido contra un gen que acaba repercutiendo y bajando el nivel de colesterol en sangre. Es que va a ser la siguiente terapia probablemente”.

Hay otra terapia que también “está bastante avanzada” que ataca a otra enfermedad rara, que se llama amiloidosis por transtiretina. Esta patología grave y progresiva “cursa porque hay un gen que debería estar apagado, que está sobreexpresado funcionando de forma anómala, y causa problemas en el músculo y en neuronas; y que es mortal. Lo que hace la terapia es inactivar este gen, para que gracias a esa activación se cure la enfermedad. Ya hay pruebas en animales y hay pacientes que están siendo tratados”.

Hay otra enfermedad que “probablemente tardará un poquito más porque todavía no han funcionado todo lo bien que debería”, una ceguera progresiva llamada amaurosis congénita de Leber. “Hay diferentes tipos y concretamente en la de tipo 10 se ha hecho una serie de ensayos, pero no son demasiados los pacientes que han podido beneficiarse de esta mejora”.

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Y finalmente el especialista destaca que “las herramientas CRISPR también se han utilizado y se seguirán utilizando mucho en la inmunoterapia del cáncer”. La inmunoterapia del cáncer significa utilizar tu propio sistema inmunitario reactivado y reforzado para luchar contra las células tumorales: “Y esto se hace eliminando unos reguladores negativos, es decir, una especie de frenos que tenemos en nuestro sistema inmunitario. Si tú eliminas el freno, digamos, el sistema inmunitario se desboca. Y esto puede ser incluso contraproducente, incluso puede generar una enfermedad autoinmune. Pero la parte positiva del asunto es que son células mucho más agresivas, que luchan mucho mejor contra las células tumorales. Y eso ha sido el gran descubrimiento de los últimos años en cáncer”.