Abren una nueva ventana terapéutica para el cáncer conocido como el "asesino silencioso"

El diagnóstico precoz del cáncer es una de las claves de este conjunto de patologías. Si se habla del cáncer de páncreas en concreto, la detección temprana es uno de los retos, pues casi nunca se consigue en las primeras etapas, según sostienen desde Mayo Clinic; además, hay investigadores que lo califican como "un asesino silencioso", por este mismo motivo. También es uno de los más letales, con una supervivencia a cinco años de apenas el 13%. Ahora, un equipo científico de varios países ha descubierto cómo los círculos de ADN extracromosómico contribuyen a la agresividad de esta enfermedad. Este ADN solo aparece en un 15% de las muestras de pacientes de este estudio, pero con estos resultados, los investigadores abren la puerta a nuevas posibilidades de tratamiento.

En primer lugar, los círculos de ADN extracromosómico son estructuras que aparecen flotando en el núcleo de las células en algunos tumores, y permiten que las células tumorales aumenten rápidamente su expresión genética, cambien su forma y sobrevivan en entornos que de otro modo serían hostiles. Además, los investigadores han descubierto que el ADN extracromosómico es sorprendentemente común en los tumores pancreáticos, en particular en el caso de oncogenes como Myc, que impulsa el crecimiento del cáncer. Elena Fiorini, coaturoa del estudio y posdoctora sénior, comenta que observaron mucha más variabilidad en el número de copias de Myc cuando estaba en este ADN extracromosómico.

Peter Bailey forma parte de este estudio que se publica este miércoles en Nature y es director de investigación traslacional del Centro de Cáncer de Páncreas Botton-Champalimaud. Este experto recuerda que el cáncer de páncreas suele ser considerado un "asesino silencioso" porque es difícil de detectar hasta que es "demasiado tarde". "Sabemos que parte de su letalidad surge de la capacidad de las células tumorales de cambiar de forma bajo estrés. Nuestro estudio demuestra que el ADN extracromosómico desempeña un papel importante en esta cuestión", resume.

Además, el cáncer de páncreas se caracteriza por una profunda heterogeneidad intratumoral, por la que coexisten "innumerables" subpoblaciones que responden de forma diferente al tratamiento. De esta manera, algunos dirigidos concretamente a un subconjunto fracasan frente a otros, lo que conlleva aumentar la resistencia.

Organoides en el laboratorio

Uno de los puntos destacados de esta investigación es que se han apoyado en organoides —réplicas en miniatura en 3D de tumores pancreáticos cultivados en el laboratorio— que se obtuvieron de pacientes con esta enfermedad en edad temprana. Con esto consiguieron que conservaran gran parte de la composición genética del tumor original, lo que hace que haya sido un "excelente banco de pruebas". Además, también eliminaron señales de crecimiento vitales, como los factores WNT para luego observar como dichos organoides respondían al estrés.

"Hemos descubierto que los organoides que contienen Myc en el ADN extracromosómico pueden modificar su dependencia de WNT. Básicamente, las células con altos niveles de este ADN se vuelven más autosuficientes y ya no necesitan esas señales externas para sobrevivir", resume Antonia Malinova, una de las investigadoras de este estudio y exestudiante de doctorado en la Universidad de Verona, uno de los centros participantes junto con la Universidad de Glasgow y el ya mencionado Centro de Cáncer de Páncreas Botton-Champalimaud.

Otro de los resultados más llamativos es el vínculo entre los altos niveles de este oncogén Myc y los cambios en la forma y comportamiento de las células tumorales. Cuando los niveles de ADN extracromosómico de Myc aumentaron, las células se transformaron en estructuras más sólidas y agresivas.

"Lo más notable es la rapidez con la que estas copias basadas en ADN extracromosómico pueden aparecer o desaparecer dependiendo del entorno. Si el cáncer está bajo presión, las células de este ADN pueden aumentar la expresión de Myc para sobrevivir. Pero si la presión desaparece, pueden perder alguno de estos círculos de ADN adicionales para evitar los inconvenientes de tener demasiadas copias", comenta Vincenzo Corbo, también de la universidad italiana y que forma parte del estudio.

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Marco Milán también es investigador, pero en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona. En su opinión, como científico externo al estudio, este trabajo es una evidencia de la "evolución darwiniana de células cancerígenas”. Los resultados de esta investigación son "un ejemplo espectacular de la capacidad de células tumorales de modular los niveles de expresión de un oncogén utilizando un mecanismo muy novedoso (ADN extracromosómico) solamente cuando sea necesario (dado que tiene un coste negativo) y frente a un estrés externo (ausencia de un factor de crecimiento)", explica en declaraciones a SMC.

Paul Mishel, catedrático de Patología en la Universidad de Stanford, coincide en la relevancia de este análisis y en su "importante contribución a este campo" al demostrar el papel "potencialmente importante del ADN extracromosómico" en esta enfermedad oncológica. "El estudio arroja una luz relevante sobre cómo el ADN extracromosómico, incluyendo cuando es portador del oncogén Myc, contribuye a los malos resultados de estos pacientes", resalta en unos comentarios a SMC.

Solo en el 15% de los pacientes

Pese a la relevancia de lo esclarecido, los autores insisten en que el ADN extracromosómico solo aparece en alrededor del 15% de las muestras de pacientes de este estudio, los cuales podrían ser propensos a la resistencia al tratamiento. Aun así, en estos detectar o alterar este ADN podría abrir nuevas ventanas terapéuticas. "Podríamos imaginar una estrategia que aproveche las vulnerabilidades introducidas por el ADN extracromosómico. Quizá empujando a las células cancerosas a activar el Myc hasta un punto en el que no puedan soportar el daño del ADN, o bloqueando los circuitos moleculares que mantienen esos anillos de ADN para que las células se pierdan por completo", comenta Corbo.

Pese a las posibilidades, los investigadores se muestran cautos y advierten de que estas ideas están en una fase inicial. Este investigador recuerda que el ADN extracromosómico es "un arma de doble filo": "es útil para una adaptación rápida, pero su mantenimiento es costoso", sintetiza.

Cáncer de páncreas en España

Estos científicos recuerdan que se prevé que los casos de cáncer de páncreas aumentarán los próximos años, por lo que estos conocimientos podrían orientar futuras estrategias para interceptar o explotar esta característica genética.

En Estados Unidos, la Sociedad Americana Contra el Cáncer estima que en 2025 unas 67.000 personas serán diagnosticadas con este cáncer y casi 52.000 morirán a causa de ella. En España, según datos del Observatorio del Cáncer de la Asociación Española Contra el Cáncer, el cáncer de páncreas se encuentra en el octavo puesto en frecuencia.

En 2023, la incidencia global en nuestro país fue de casi 9.000 casos, con una división similar entre ambos sexos: 4.441 fueron varones y 4.552 fueron mujeres. En el momento del diagnóstico, la edad media de los pacientes suele estar entre los 65 y los 70 años. En relación con la dificultad de detección temprana, la Asociación Contra el Cáncer insiste en que el tumor suele generar síntomas inespecíficos, como digestiones pesadas, dolor abdominal o falta de apetito. "Todos estos síntomas pueden estar presentes en otras enfermedades y por ese motivo es difícil un diagnóstico precoz", concluye.