Las 'tijeras moleculares' que ofrecen resultados prometedores contra una patología hereditaria

A finales de los años 80, el microbiólogo ilicitano Francis Mojica halló en las salinas de Santa Pola (Alicante) algo que le llamó la atención: estaba estudiando a las arqueas, unos microorganismos similares a las bacterias. Y, en su genoma, se repetían una serie de secuencias. Mojica descubrió que estas repeticiones también estaban presentes en los fagos, los virus que infectan a las bacterias.

¿Para qué servirían estas repeticiones en el genoma? En opinión de Mojica, era un antiguo sistema de estos organismos frente a infecciones y otro tipo de ataques. Y las bautizó como "secuencias palindrómicas repetidas espaciadas regularmente y agrupadas". En inglés, estas siglas conforman el acrónimo CRISPR.

Numerosos grupos de investigación se centraron en este ámbito. El formado por Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna logró aplicar este descubrimiento para la edición de genomas y, potencialmente, para la curación de diferentes enfermedades, como el angioedema hereditario. Esta enfermedad del sistema inmunitario, poco frecuente, causa hinchazones bajo la piel de la cara y de las vías respiratorias (donde es potencialmente mortal). Hasta ahora, las opciones de tratamiento eran limitadas.

El CRISPR actúa de manera similar a unas tijeras moleculares, editando los genes. El angioedema hereditario aparece por el mal funcionamiento del gen KLKB1. Por lo que un grupo de investigadores, liderados por Hilary Longhurst, del Hospital de la Ciudad de Auckland (Nueva Zelanda), decidieron usar CRISPR para tratarlo, con un fármaco experimental que han llamado NTLA-2002. El objetivo, a largo plazo, es demostrar que el medicamento podría evitar los ataques de por vida, con una única dosis.

Resultados alentadores

Los resultados, en un pequeño grupo de diez pacientes, acaban de ser publicados en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine. Y son muy alentadores, pese a ser preliminares y estar, en principio, solo centrados en la seguridad y en los posibles efectos adversos del nuevo tratamiento: la reducción media de los ataques mensuales alcanzó el 95%.

El fármaco se introdujo en el hígado de los pacientes con un vector fabricado con nanopartículas lipídicas. Allí el CRISPR busca el gen que causa la enfermedad y el ARN mensajero codifica la enzima Cas9, para cortar la parte del genoma defectuosa. Por este enzima, el nombre completo del tratamiento es CRISPR-Cas9.

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¿Estamos al inicio del camino que llevará a la curación del angioedema hereditario? La doctora Alicia Prieto es médico especialista del Servicio de Alergia del Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid y vicepresidenta del Comité de Angioedema de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC). En su opinión, este nuevo estudio abre la puerta a desarrollar una nueva generación de tratamientos para el angioedema hereditario usando terapia génica.

“Estas tecnologías abren una esperanza a un tratamiento definitivo para curar la enfermedad, que no deja de ser el objetivo último de cualquier tratamiento. Los resultados son muy positivos porque, tras la administración de una dosis única, se observó una alta eficacia y seguridad, con un periodo de evaluación de tan solo 16 semanas”, destaca.

Sin embargo, la experta pide cautela. Considera que habría que evaluar “para qué pacientes es relevante el tratamiento. Siempre pensamos en los tratamientos más eficaces para los pacientes con ataques de angioedema más graves o muy frecuentes. Son pacientes con muy alta carga de enfermedad, que generalmente son los que ven más afectada su calidad de vida. No obstante, en el caso de esta patología hay que valorar individualmente cada caso y cada paciente”.

Más estudios a largo plazo

Otro aspecto que recalca es que es fundamental contar con resultados a largo plazo “para poder confiar en los nuevos tratamientos. Se necesitan estudios que involucren a más pacientes y a largo plazo para saber cuánto tiempo se mantiene la eficacia y la seguridad, así como para valorar el potencial riesgo de genotoxicidad o alteraciones genéticas no buscadas”.

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Por último, y no por ello menos importante, está el precio, que en tratamientos similares supera los dos millones de euros. “Habría que valorar el impacto económico pues, como ya ocurre con otros tratamientos actuales, podría ser un factor limitante”, advierte la doctora Prieto.

Por cierto, Charpentier y Doudna recibieron, con todo merecimiento, el premio Nobel de Química en 2020. Lamentablemente, Francis Mojica no fue considerado por los expertos del Instituto Karolinska de Estocolmo para recibir el galardón, pese a haber descrito y bautizado CRISPR.