Hallan una nueva relación entre el lorazepam y el cáncer de páncreas

Las benzodiacepinas son una clase de fármacos que suprimen la actividad del sistema nervioso central, lo que puede aliviar los síntomas de ansiedad, insomnio y convulsiones. A los pacientes con cáncer se les prescriben con frecuencia para ayudarles con estos problemas derivados de su enfermedad o tratamiento. Sin embargo, hay pocas investigaciones exhaustivas sobre cómo su uso puede afectar al avance del cáncer.

Un nuevo estudio ha revelado que los pacientes con cáncer de páncreas que toman la benzodiacepina lorazepam (Ativan), comúnmente prescrita para tratar la ansiedad durante el tratamiento de la enfermedad, tienen una supervivencia libre de progresión más corta que los que no la toman. Así se desprende un análisis publicado este jueves en Clinical Cancer Research, la revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR).

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En cambio, la investigación muestra que los pacientes que tomaron la benzodiacepina alprazolam (Xanax) tuvieron una supervivencia libre de progresión significativamente mayor que los que no la tomaron.

Evaluar el impacto de benzodiacepinas en el tumor

"Cuando estudiamos la respuesta a la terapia, pensamos en tratamientos como la quimioterapia o la inmunoterapia, pero los pacientes también reciben muchos medicamentos para la ansiedad y el dolor", explica Michael Feigin, profesor asociado de farmacología y terapéutica en el Roswell Park Comprehensive Cancer Center y autor principal del estudio. "Queríamos entender el impacto de algunos de estos fármacos de cuidados paliativos en el tumor", señala sobre la motivación de la investigación.

Feigin y sus colegas evaluaron primero cuántos pacientes toman benzodiacepinas durante el tratamiento del cáncer. Entre los pacientes tratados en Roswell Park por cáncer de próstata, páncreas, ovario, riñón, cabeza y cuello, endometrio, colon, mama, cerebro o melanoma, el 30,9% había recibido benzodiacepinas; los pacientes con cáncer de páncreas tenían la tasa más alta de uso de benzodiacepinas, con un 40,6%.

A continuación, los investigadores examinaron la relación entre el consumo de benzodiacepinas y la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas. Cuando ajustaron por edad, raza, sexo, estadio y progresión de la enfermedad y tratamientos recibidos, cualquier consumo de benzodiacepinas se asoció a un riesgo un 30% menor de muerte relacionada con el cáncer de páncreas.

Sin embargo, cuando Feigin y sus colegas estudiaron la relación entre las benzodiacepinas individuales y los resultados del cáncer de páncreas, hallaron marcadas diferencias. Aparte de las benzodiacepinas de acción corta utilizadas como parte de la anestesia quirúrgica, las dos benzodiacepinas más utilizadas fueron el lorazepam (40 pacientes) y el alprazolam (27 pacientes). Los pacientes que tomaron alprazolam tuvieron un riesgo un 62% menor de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con los que no tomaron alprazolam (42 pacientes). Por el contrario, los pacientes que tomaban lorazepam tenían un riesgo 3,83 veces mayor de progresión de la enfermedad o muerte que los pacientes que no tomaban lorazepam (29 pacientes).

La proteína GPR68

Cuando los investigadores estudiaron las asociaciones entre el uso de lorazepam y alprazolam y los resultados de los pacientes en otros tipos de cáncer, descubrieron que el alprazolam rara vez se asociaba con resultados significativamente diferentes. Sin embargo, el uso de lorazepam se correlacionó con una supervivencia global significativamente peor en los cánceres de próstata, ovario, cabeza y cuello, útero, colon y mama, así como en el melanoma, con efectos que oscilaban entre un aumento del riesgo del 25% y del 116%.

Feigin y sus colegas investigaron por qué: "Algunos estudios anteriores examinaron el efecto de las benzodiacepinas en el crecimiento de células tumorales utilizando modelos sin microambiente". "Dado que el microambiente tumoral desempeña un papel importante en la biología del cáncer de páncreas, queríamos saber qué hacen las benzodiacepinas en el microambiente".

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Abigail Cornwell, primera autora del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Feigin, dirigió los estudios mecanísticos que demuestran que el lorazepam puede activar una proteína llamada GPR68, muy expresada en los fibroblastos que sostienen el tumor. La GPR68 potencia la expresión de la citocina IL-6, que promueve la inflamación en el microentorno del tumor pancreático, lo que conduce a un mayor crecimiento tumoral.

Sin embargo, solo una clase de benzodiacepinas, denominadas benzodiacepinas n-sustituidas (entre las que se incluyen el lorazepam, el clonazepam, el nordiazepam y el oxazepam), podía activar el GPR68. Las benzodiacepinas N-sustituidas (incluyendo alprazolam, diazepam y temazepam) no tuvieron ningún efecto sobre la activación de GPR68.

"Creemos que el mecanismo se reduce a una diferencia de estructura entre las distintas benzodiacepinas", señala Feigin. "El alprazolam tiene el efecto opuesto al lorazepam; no tiene impacto sobre el GPR68, pero disminuye potentemente la IL-6, y creemos que esto disminuye el potencial inflamatorio de estos tumores", añade.

Pronto para desaconsejarlo

"Creo que es demasiado pronto para decir que los pacientes deben dejar de tomar un fármaco o empezar a tomar otro", aclara Feigin al tiempo que añade que "queda mucho por aprender en cuanto a las implicaciones clínicas".

Feigin apunta a que el siguiente paso sería un ensayo clínico para evaluar prospectivamente los efectos de lorazepam y alprazolam en los resultados del cáncer de páncreas y el microambiente del cáncer de páncreas humano.

Las limitaciones de este estudio incluyen las diferencias en la dosificación óptima de benzodiacepinas entre ratones y humanos, así como las diferencias en las dosis de benzodiacepinas administradas a pacientes humanos para diferentes indicaciones, que no se tuvieron en cuenta en este estudio. Además, algunos de los experimentos con ratones se realizaron con tumores implantados por vía subcutánea, que tienen un microambiente diferente al de los tumores que se desarrollan en el páncreas.

Este estudio ha sido financiado por el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU, la Roswell Park Alliance Foundation y la Fifth District AHEPA Cancer Research Foundation Inc. Feigin declara no tener ningún conflicto de intereses.