El pionero hallazgo español de cómo las metástasis cerebrales afectan a la mente

El cáncer es uno de los grandes males de la humanidad y una de las principales causas de enfermedad y muerte. Cerca de 10 millones de personas en el mundo fallecen por este motivo, pero, como dicen muchos oncólogos, el cáncer no mata, matan las metástasis. “Lo que se dice es que en el 90% de los casos, la muerte por cáncer está asociada a la generación de metástasis, por lo tanto, el foco tiene que estar en la metástasis”, apunta Manuel Valiente, jefe del laboratorio de metástasis cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Entre el 10% y el 30% de las personas con tumores desarrollan metástasis cerebrales, una consecuencia frecuente de cualquier neoplasia, aunque es más habitual en los tumores primarios de pulmón (50-60%), mama (15-20%), melanoma (5-10%) y colorrectal (4-6%). Existe una amplia variedad de tratamientos eficaces para los cánceres primarios, pero “para las metástasis, las estrategias terapéuticas no son tan buenas”, advierte Valiente.

Un 42% de los pacientes tiene alteraciones neurocognitivas cuando desarrollan metástasis cerebrales

Además, las metástasis cerebrales impactan en la calidad de vida, tanto que “los estudios clínicos apuntan que un 42% de los pacientes tiene alteraciones neurocognitivas cuando desarrollan metástasis cerebrales”.

Teoría revolucionaria

Hasta ahora, los problemas de comportamiento se han atribuido a la compresión que ejerce la masa del tumor en algunas zonas del cerebro y a la muerte de neuronas. El científico admite esta hipótesis, pero tiene que haber algo más, ya que “clínicamente hay pacientes que tienen tumores grandes y están normales desde el punto de vista cognitivo; en cambio, hay otros con metástasis muy pequeñas que, sin embargo, tienen un gran impacto”.

Desentrañar este enigma ha sido el objetivo de una investigación conjunta entre los laboratorios de Manuel Valiente (CNIO) y el de Liset Menéndez de la Prida, del Instituto Cajal, del CSIC, dentro del proyecto europeo NanoBright, destinado a desarrollar nuevas tecnologías para el estudio del cerebro. La conclusión ha sido sorprendente: la metástasis hackea la actividad del cerebro, un hallazgo totalmente nuevo y que ha ocupado la portada de la edición impresa de la revista Cancer Cell.

Cuando el cáncer se disemina en el cerebro altera la química cerebral e interfiere así en la comunicación neuronal

Los autores han descubierto que cuando el cáncer se disemina en el cerebro altera la química cerebral e interfiere así en la comunicación neuronal (las neuronas se comunican mediante impulsos eléctricos que se generan y transmiten mediante cambios bioquímicos en las células y su entorno).

Registros electrofisiológicos

Para su trabajo, los investigadores midieron la actividad eléctrica del cerebro de ratones con y sin metástasis, y observaron que los registros electrofisiológicos de los animales con cáncer son distintos. Para asegurarse de que esa diferencia es atribuible a la metástasis, recurrieron a la inteligencia artificial. Entrenaron a un sistema de inteligencia artificial con numerosos registros electrofisiológicos y, en efecto, el modelo aprendió a identificar la presencia de metástasis. Estos resultados muestran que la metástasis influye en la actividad eléctrica cerebral de manera específica, dejando una huella muy clara.

Los autores destacan que lo encontrado implica un “cambio de paradigma” en el conocimiento básico sobre cómo se desarrolla la metástasis cerebral, y tiene implicaciones para la prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento de las metástasis.

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Liset Menéndez de la Prida, directora del Laboratorio de Circuitos Neuronales del Instituto Cajal, explica que “mediante aprendizaje automático hemos sido capaces de integrar todos los datos para crear un modelo que permite saber si hay o no metástasis cerebral mirando únicamente a la actividad eléctrica”. En su opinión, “esta aproximación computacional podría tener la capacidad, incluso, de predecir subtipos de metástasis cerebral en estadios iniciales”, y subraya que se trata de “un trabajo totalmente pionero, que abre un camino inexplorado”.

Puerta de entrada a nuevos tratamientos

En una entrevista con El Confidencial, Manuel Valiente revela que los siguientes pasos son “tratar de usar este hallazgo como biomarcador de la enfermedad -tenemos que mirar la actividad cerebral porque revela aspectos de la metástasis- e intentar utilizar una serie de fármacos que puedan cortar la comunicación anómala que las células tumorales imponen sobre los circuitos neuronales”. El objetivo final es “desarrollar una nueva estrategia terapéutica complementaria a los tratamientos dirigidos a matar la metástasis, que blinde la salud del cerebro y que, incluso, pueda prevenir -o revertir- problemas neurocognitivos”.

El neurocientífico enfatiza que es prioritario “desarrollar estrategias para mejorar la calidad de vida de los pacientes con metástasis cerebrales”.

La investigación, además de estudiar los cambios de actividad eléctrica cerebral, ha buscado los cambios bioquímicos que pueden explicar esa alteración, y han identificado una molécula, EGR1, con el potencial de convertirse en un fármaco para tratar los efectos neurocognitivos de la metástasis cerebral. Sin embargo, “no es la única, tenemos decenas”, dice el coautor del artículo de Cancer Cell. “Necesitamos estrategias que nos permitan usar muchos fármacos a la vez y leer cómo funciona el cerebro cuando le damos un fármaco”.

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El equipo de trabajo ya está preparado y ha desarrollado una herramienta para hacer screening farmacológico usando cientos de drogas de manera simultánea. “Ahora la estamos optimizando, no para leer cómo el fármaco mata la metástasis, que es lo que hacemos ahora, sino cómo el fármaco permite proteger al cerebro”, aclara el científico del CNIO.

Metástasis vivas

Los investigadores españoles tienen una importante baza a su favor, que es la de contar con la Red Nacional de Metástasis Cerebral, que incluye a 18 hospitales de toda España que envían al CNIO muestras vivas de metástasis humanas (con el permiso del enfermo) y sobre las que se pueden testar los fármacos, de tal forma que se acelera el proceso de prueba de moléculas potencialmente terapéuticas.

Todo este esfuerzo confluye en un interés común: evaluar la alteración neurocognitiva de los pacientes con metástasis cerebrales siguiendo un protocolo estandarizado, igual en todos los hospitales, y con esta intención “estamos en contacto con un equipo de Holanda que ha desarrollado una herramienta de software para que el paciente haga un test online y, además de recoger la información, mide diferentes parámetros que evalúan factores cognitivos (cuánto tarda en responder, el tiempo de respuesta, etc)”.

Simultáneamente, el equipo de Menéndez de la Prida avanzará en la integración del registro de la actividad cerebral con el análisis de moléculas implicadas para desarrollar nuevas sondas diagnósticas de tumores cerebrales.

Ambos científicos resaltan el carácter multidisciplinar de la investigación, que combina neurociencia, oncología y análisis computacional -necesario para abordar un tema tan complejo como los problemas mentales derivados de las metástasis cerebrales-. "Este es un campo muy pionero que está acaparando un gran interés, y nuestro estudio es el primero en este sentido", concluye Manuel Valiente.