Logran crear por primera vez riñones humanizados en embriones de cerdos: ¿qué implica este éxito?

Un equipo de científicos ha logrado desarrollar embriones de cerdo cuyos riñones contienen un 50-60% de células humanas. Se trata de la primera vez que se logra cultivar un órgano sólido humanizado en el interior de otra especie.

Una investigación publicada este jueves en Cell Stem Cell muestra que los científicos del Instituto de Biomedicina y Salud de Guangzhou han creado con éxito estos embriones quiméricos que contienen una combinación de células humanas y porcinas. Cuando se transfirieron a madres sustitutas porcinas, los riñones humanizados en desarrollo presentaban una estructura y formación de túbulos normales al cabo de 28 días.

Los investigadores se centraron en los riñones porque son uno de los primeros órganos en desarrollarse y también son el órgano más trasplantado en medicina humana.

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Integrar células madre humanas en embriones porcinos ha sido un doble reto, ya que las células porcinas superan a las humanas y, además, las células porcinas y las humanas tienen necesidades fisiológicas diferentes. "Hemos estado trabajando en mecanismos para superar la eficiencia extremadamente baja en la quimera interespecies", explica el autor principal de la investigación, Guangjin Pan. "Identificamos un par de factores críticos que potencian la formación de quimeras interespecíficas al facilitar la competencia celular", añade el investigador de los Institutos de Biomedicina y Salud de Guangzhou.

Las claves de la investigación

Para llegar a este desarrollo, la técnica del equipo dependió de tres componentes clave:

• En primer lugar, crearon un nicho dentro del embrión porcino para que las células humanas no tuvieran que competir con las porcinas, utilizando CRISPR para manipular genéticamente un embrión porcino unicelular de modo que le faltaran dos genes necesarios para el desarrollo renal.
• Después, los investigadores modificaron células madre pluripotentes humanas —células que tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula— para hacerlas más susceptibles a la integración y menos propensas a la autodestrucción mediante la desactivación temporal de la apoptosis. A continuación, las convirtieron en células "ingenuas" parecidas a las primeras células embrionarias humanas cultivándolas en un medio especial.
• Tras ello, antes de implantar los embriones en desarrollo en cerdas de alquiler, los investigadores cultivaron las quimeras en condiciones optimizadas para proporcionar nutrientes y señales únicas tanto a las células humanas como a las porcinas, ya que estas células suelen tener necesidades dispares.

En total, los investigadores transfirieron 1.820 embriones a 13 madres de alquiler. Al cabo de 25 o 28 días, interrumpieron la gestación y extrajeron los embriones para evaluar si las quimeras habían logrado producir riñones humanizados.

El objetivo a largo plazo es optimizar esta tecnología para el trasplante de órganos humanos, pero los investigadores reconocen que el trabajo será complejo y podría llevar muchos años. Cultivar un órgano humanizado plenamente funcional en un cerdo requeriría algunos pasos adicionales porque los órganos se componen de múltiples tipos de células y tejidos. En este estudio, los investigadores crearon un nicho solo para un subconjunto de células, lo que significa que los riñones tenían células vasculares derivadas de cerdos, y esto podría causar el rechazo del órgano si se utilizaran en un escenario de trasplante.

“Encontrar soluciones a muchos de los obstáculos”

Para Rafael Matesanz, creador y fundador de la Organización Nacional de Trasplantes y uno de los columnistas de salud habituales de El Confidencial: “Dentro de la larga marcha de la investigación biomédica, iniciada ya el pasado siglo, por desarrollar un modelo de producción de órganos aptos para trasplante mediante la utilización de cerdos como animal vehicular, el grupo de la Universidad de Cantón aporta en este trabajo avances importantes en una de las vías que más interés ha suscitado a lo largo de los últimos años”.

El doctor señala a la agencia SMC España que “se trata de la creación de quimeras embrionarias humano-cerdo empleando células madre pluripotentes, de manera que los animales pudieran servir como incubadoras de unos hipotéticos órganos a la carta creados a partir de las células del propio enfermo, con lo que se obviarían los riesgos de rechazo”.

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El experto explica que, dentro de esta línea de investigación que se ha venido desarrollando durante la última década, destaca la figura del científico albaceteño afincado en California Juan Carlos Izpisúa, así como la del japonés Hiromitsu Nakauchi. Con las investigaciones de Izpisúa se demostró la posibilidad de hibridación entre dos especies aparentemente parecidas, pero genéticamente muy diferentes, como el ratón y la rata —consiguiendo que en esta se desarrollaran órganos de ratón, incluso la vesícula, de la que las ratas carecen—.

Siguiendo con esta línea, en 2017, en colaboración con la Universidad Católica de Murcia, Izpisúa publica en Cell por primera vez la creación de embriones quiméricos humanos en animales de gran tamaño, en concreto cerdos. Implantados en hembras de esta especie, se les dejó crecer hasta las tres semanas ante la imposibilidad legal en España de seguir adelante. No se formó ningún órgano, pues el objetivo era tan solo demostrar que las células humanas se podían integrar en una especie alejada de la humana.

Ya entonces se señalaron varios problemas serios a la hora de continuar las investigaciones. Por una parte, la baja eficiencia de la técnica, ya que tan solo prendió poco más del 1% de los embriones implantados, un porcentaje muy bajo para los fines pretendidos. Por otra, para desarrollar riñones u otros órganos humanizados en el interior de los cerdos es preciso que estos no desarrollen los suyos propios, para lo que se precisan manipulaciones específicas con supresión de los genes responsables.

El experto añade que, además, la creación de híbridos humano-animal, a partir de cierto estadio, choca con severos problemas éticos y legales en la mayoría de los países. De hecho, en 2019 los mismos autores publican en Nature la creación de embriones híbridos de humano y mono, pero trasladando la investigación a China (ni en EEUU ni en España habría sido posible) y deteniendo el experimento en la semana 14 por ser el momento en que comienza el desarrollo del sistema nervioso central, con el riesgo que ello implica. Al mismo tiempo, Nakauchi, a caballo entre Tokio y Stanford, consiguió permiso del Gobierno japonés para crear embriones híbridos de células humanas con animales, en este caso con ratas, implantarlas en dichos animales y llevar la gestación a término.

“Pues bien, el artículo que nos ocupa del grupo de la Universidad de Cantón está dirigido a encontrar soluciones a muchos de los obstáculos antes reseñados. Llevado a cabo en China por las razones antes señaladas, es la primera vez que se crea todo un órgano quimérico humano-cerdo utilizando este animal como incubadora”, concluye.